起床啦！再睡要阿尔茨海默啦！

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  阿尔茨海默：最漫长的告别

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），也就是通常被人们称为“老年痴呆”的疾病，最早在1901年由德国精神病学家Alois Alzheimer描述，被他称为Auguste D.的一位五十岁的女性是世界上第一位有记录的阿尔茨海默病患者[1]。AD通常发生于老年和老年早期，以进行型认知功能障碍和行为损害为特征，可以逐渐出现记不住东西、说不清楚话、不认识路……

除了最著名的世界上第一位阿尔茨海默病患者Auguste D.之外，患上这一疾病的名人名单还很长，包括美国总统里根、“铁娘子”撒切尔夫人、《百年孤独》的作者加西亚·马尔克斯等等。《实习医生格蕾》里格蕾的母亲Dr.Ellis Grey曾经是为世界知名的外科医生，在患上AD后也不得不退休。

甚至还有一名美国的画家William Utermohlen[2]因为在1995年被确诊了阿尔茨海默症有依然继续作画而闻名——自画像中的他，从一个栩栩如生、目光灼灼的艺术家逐渐变得影影绰绰、苍老衰弱，甚至最终都无法辨别出人形——在他通过遗忘与整个世界告别之后，我们却认识了他……

当然，患上这一疾病的更多是如你我一般的普通人。在所有痴呆症中AD大约占60～70%，据此推算，全世界患有这一疾病的人群可达到近3000万人[3]。在美国，大约有500万人患有这一疾病，每66秒就有一人被诊断为这一疾病[4]；在中国，随着老龄化的加剧，患病人数只多不少……

  白天睡不醒？老年人要当心

阿尔茨海默症虽然已经被发现一百多年，但其发病机制依然不甚清楚，有多种学说存在，影响较大的有β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）学说。这一物质除了与AD等神经退行性疾病相关之外，也可能与睡眠障碍有关[5,6]，而睡眠被认为和可溶性Aβ的清除相关[7,8]，睡眠紊乱可能会促进Aβ的积累[9,10]，而不断积累的Aβ似乎会进一步破坏睡眠节律[11]。

最近发表在JAMA Neurology上的一项研究就关注到了睡眠与神经退行性病变之间的关系[12]。在这项由来自梅奥诊所的Diego Z.Carvalho领衔的研究中，研究人员就假设老年人白天过度的嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness，EDS）可能与Aβ积累的易感性有关，从而也更可能患上阿尔茨海默症。

为了证明这一假设，研究人员从梅奥诊所衰老研究（Mayo Clinic Study of Aging，MCSA）的2900名参与者中挑选出了愿意接受PiB-PET扫描、年龄77.1±4.8岁、没有痴呆症的283名老年人纳入研究，其中女性有79名（27.9%）。通过Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）调查，研究人员发现63名（22.3%）参与者有EDS。在研究过程中，每人至少接受过两次PiB-PET扫描，平均间隔约2.2年，用于对比大脑多个部位Aβ积累水平的变化（difference in Aβlevels，ΔPiB）。

■ 结果发现，有EDS组与无EDS组相比，大脑总体的ΔPiB水平更高（0.097±0.100 vs 0.066±0.097；p=0.03），认知正常的比例在第一次PiB-PET扫描时（91.8%vs 76.2；p＜0.001）以及后续的随访中（84.1%vs 66.7%；p＜0.001）均更低。那些白天总是“睡不醒”的老年人，大脑中与AD相关的蛋白累积更快，认知水平正常的比例也更低。

ESS评分与大脑总体的ΔPiB水平相关（r=0.129；p=0.03），与前扣带回（r=0.138；p=0.02）、扣带回-楔前叶（r=0.138；p=0.02）以及顶叶（r=0.142；p=.02）的ΔPiB水平同样相关。这说明，评价白天嗜睡程度的ESS评分水平越高，这些老年人AD敏感脑区的Aβ积累更快。

在所有人中，EDS水平与前扣带回（B coefficient=0.031；95%CI，0.001-0.061；p=0.04）、扣带回-楔前叶（B coefficient=0.038；95%CI，0.006-0.069；p=0.02）、顶叶（B coefficient=0.033；95%CI，0.001-0.065；p=0.04）中Aβ水平变化（ΔPiB）均相关。在这些区域内，与EDS相关的ΔPiB的增加相当于“老了一年”（p＜0.01）。

然而，在整体Aβ水平更高的人群中，EDS与前扣带回（B coefficient=0.065；95%CI，0.010-0.118；p=0.02）、扣带回-楔前叶（B coeffi-cient=0.068；95%CI，0.009-0.126；p=0.02）中Aβ水平变化（ΔPiB）更为相关。在这些区域内，与EDS相关的ΔPiB的增加同样相当于“老了一年”（p＜0.01）。

3  醒醒！再睡要阿尔茨海默了！

同期发布的述评指出[13]，虽然之前有许多研究发现睡眠障碍会增加AD的风险，有睡眠问题的人发生认知障碍或AD的风险会增加68%，15%的AD可直接归因于睡眠障碍。同时，睡眠问题与AD的关系可能是双向的——由于睡眠不佳可能引起大脑内Aβ的积累，而Aβ的积累又可能反过来影响睡眠——简直就是一个恶性循环……Aβ与tau蛋白的长期累积可能最终导致了AD的产生。

研究发现，Aβ与睡眠质量差有关[9]，这项研究同样也发现睡眠质量ESS评分与Aβ有关，而睡眠质量差的老年人更容易出现EDS。这是由于人清醒时，前扣带回、扣带回-楔前叶等部位的新陈代谢更为活跃，因此需要在睡眠时清除的Aβ就更多，受睡眠质量差的影响就更大。而在EDS的老年人中，这些部位的Aβ水平更高，这可能使得氧化应激加剧，甚至引起神经元的死亡[14,15]，从而引起认知水平的降低[16]。

然而，这些关系过去仅仅在一些横断面研究或短期的队列研究中被验证过，而这次的研究则从2009年1月1日持续到了2016年12月31日。另外，这次的研究还是第一个在人类中开展的、有力地证明了长期睡眠障碍与AD相关生物标志物Aβ关系的研究。“白天睡不醒”的老年人，其大脑Aβ水平更高、积累更快，EDS是AD的风险因素。而通过识别出EDS的老年人并通过治疗其睡眠障碍等干预手段，也许能延缓这一过程。