儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南

信步杏庭

儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南

来源：丁香园2015-6-26  作者：wblx

    近日，来自雅典大学的 Papadopoulou 医生及其同事在 JPGN 上发表文章，旨在指导儿童、青少年嗜酸性粒细胞性食管炎 (EoE) 的诊断和治疗 。
    嗜酸性粒细胞性食管炎 (EoE) 是一种慢性、免疫性食管疾病，临床表现为食管功能障碍，组织病理学表现为嗜酸性粒细胞为主的炎性浸润。食管黏膜活检标本每个高倍视野中有超过 15 个嗜酸性粒细胞，即可诊断为 EoE。

    一、流行病学

    流行病学数据主要来自于各个地区的小范围调查结果。由于检查方法和诊断标准的不同，研究发现的 EoE 发病率也不同，近年来发病呈上升趋势。

    二、临床、消化道内镜、组织病理学特征

    EoE 没有特异的病原体或内镜下特点。流行病学研究和病例报道显示男性及有过敏性疾病史的患者 EOE 高发。 EoE 在男性和患过敏性疾病的人群中更为常见，如食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎。不同年龄患儿的临床表现各不相同。婴儿和学龄前儿童主要表现为非特异性症状，包括喂养困难、呕吐、反流和拒食。也有病例报道儿童期发生呕吐、腹痛或胸骨后疼痛，青春期发生胃食管反流（GERD）症状、吞咽困难和食物嵌塞。
    EoE 儿童还可以发生外周血嗜酸性粒细胞增多症（每 mm3 大于 700 个嗜酸性粒细胞）。食物引起的 IgE 升高表明患儿的 EoE 可能与食物过敏有关。内镜下较为特异的发现是增粗的「食管环」，可以表现为黏膜苍白、线状裂隙以及白斑或窄径食管，EoE 内镜下没有发现黏膜断裂，而黏膜断裂可见于 GERD 和克罗恩病。
    但内镜下正常也不能排除 EoE，指南推荐：不管内镜下是否发现病变，都要对食管上端和下端至少进行 2-4 次活检。组织病理学检查可以发现食管黏膜中嗜酸性粒细胞密度增高，这种病变可以是全食管性的，还可发现基底层增生、固有层纤维化以及嗜酸性微脓肿。表皮活检会低估深层病变的严重程度，特别对于 EoE，嗜酸性粒细胞只在表皮下层募集，而且食管壁增厚、表皮下纤维化以及神经功能障碍都是发生在表皮层以下。

    三、鉴别诊断：质子泵抑制剂反应型 EoE 和 GERD

    主要的鉴别诊断是 GERD，但是也应当排除以下疾病可能：感染性食管炎、贲门失弛缓症、乳糜泻、克罗恩病、结缔组织病、移植物抗宿主性疾病、药物过敏以及嗜酸细胞增多综合征 ，因为这些疾病食管活检也有嗜酸性粒细胞增多。
    GERD 和 EoE 的鉴别诊断相当复杂，两者往往相辅相成。GERD 有食管黏膜的断裂，溃疡会损害食管黏膜的屏障功能，增加食物过敏的风险，如食管闭锁修复术后的患儿由于创面溃疡使得患 EoE 的风险升高。食物过敏反过来又会导致上消化道症状，包括消化道蠕动节律改变、增加短暂性下食管括约肌松弛的次数，从而促进 GERD 的发生。EoE 还会在胃食管反流发作后引起食管蠕动障碍、清除功能下降等。另外 EoE 引起的炎症还会导致食管对酸性物质高度敏感。

    总而言之，EoE 和 GERD 不是相互独立的疾病，它们相辅相成，基本无法根据临床表现来区分。鉴别诊断可以通过免疫组织化学染色寻找内皮内肥大细胞和产 IgE 细胞。另外最新研究表明，还可以用胞浆内嗜酸性粒细胞源蛋白来鉴别 EoE 和 GERD。

    四、抗分泌药物帮助确诊 EoE

    对于有食管功能异常和嗜酸性粒细胞性食管炎的患儿，8 周质子泵抑制剂（PPI）后可以帮助他们治疗 PPI- 反应型嗜酸性粒细胞性食管炎（PPI-REE），但儿童 EoE 对 PPI 有反应的比例尚不清楚，仅有部分回顾性研究证实约 40% 的研究对象能够被诱导缓解。
    PPI 治疗嗜酸性粒细胞性食管炎的机制尚包括：体外实验证实 PPI 可以抑制血管粘附分子的表达、活化中性粒细胞、抑制促炎症因子的释放；最新研究表明 PPI 能够抑制 IL-4 刺激的嗜酸细胞活化趋化因子 3 的表达，阻断 STAT6 与下游启动子的结合。除此以外，PPI 可能通过其他多种途径帮助部分 PPI-REE 的患者诱导缓解，目前还有待进一步实验证实。
    为了识别 PPI-REE 患儿，避免对他们进行不必要的饮食限制或药物治疗，指南建议先进行 8 周 PPI 诊断性治疗。通常 PPI 剂量范围在 1-2 mg/(kg* 天)，儿童的最大剂量不超过每次 20-40 mg、每天 1-2 次（成人剂量），并且根据对 PPI 的反应改变剂量。不论患儿的症状是否缓解，8 周治疗后都应重新进行内镜和组织病理学检查。如果 PPI 治疗后嗜酸性粒细胞炎症反应还存在，并且排除其他鉴别诊断，就可以确诊 EoE（图 1）。

图 1：评估儿童和青少年 EoE 症状的流程图。

    一旦确诊 GERN，就要开始针对 EoE 的治疗（图 2）。如果有同时患有 GERD，则需要长期使用 PPI 治疗。

图 2：儿童和青少年 EoE 治疗流程图。

    通常大小孩有特异性的症状，如吞咽困难、食物嵌塞以及典型的内镜改变，但除了 PPI 诊断性治疗，还需要更多研究来证明是否还有其他方法确诊 EoE。另外，健康成人的前瞻性研究结果表明，PPI 治疗会增加食物过敏的风险。如果 PPI 对患儿的治疗效果明确，可以长期使用 PPI，否则不宜长期使用 PPI。

    如果 PPI 治疗没有临床症状的改善，特别是对于呕吐、反流和生长停滞的幼儿和婴儿，在开始治疗的前 8 周应多次行内镜检查，明确 PPI 的疗效。PPI 治疗后，如果患儿食管活检每高倍视野下的嗜酸性粒细胞数小于 15 个，还应评估药物顺应性和早期不良反应，并密切随访患儿。

    五、EoE 治疗

    治疗包括饮食治疗和药物治疗，两种治疗方法各有利弊。治疗的目的是缓解症状、达到宏观和微观组织病理学上的正常化。对于持续性食管嗜酸性粒细胞升高的无症状患儿，没有随访研究评估他们长期疾病结局，因此不能排除患儿食管纤维化和狭窄的可能性。     另外，难以评估患儿自述的症状，特别是对于婴儿、幼儿和学龄前儿童，他们不能提供准确的信息。因此，组织学检查全嗜酸性粒细胞就成了炎症活动指标的金标准。
    EoE 是慢性、易复发的疾病，由于缺乏长期随访数据很难定义它的自然病史。一项对超过 500 名儿童的长期随访研究发现，11 名患儿没有使用任何饮食和药物治疗，达到了完全缓解。但是另一个 24 人的亚组分析发现，尽管患儿没有使用任何治疗，但是 6.2±3.6 年的随访后发现患儿的组织病理学并没有改善，仍有吞咽困难和食物嵌塞的症状。

    1. 饮食疗法

    食物剔除能够使得 EoE 患儿的症状消失，嗜酸性粒细胞计数恢复正常。研究表明，最常剔除的食物是牛奶，其次是小麦、大豆和鸡蛋。但是皮肤点刺试验（SPT）和特异性斑贴实验显示，牛奶剔除只对一半的患儿有效，所以这些皮肤实验的阳 / 阴性比值无法指导临床医生选择合适的治疗方法。食物过敏具有特异性，因此食物剔除治疗应当具根据每位患者予以针对性的治疗，保证营养充足、基于心理支持。

    已有3种饮食治疗方法帮助诱导缓解，基于氨基酸的要素饮食（AFF），这种方法能够完全剔除食物中的过敏原；靶向食物剔除（TED），根据食物过敏史和 IgEs、SPT 以及 APT 的试验结果对食物进行靶向剔除；经验性食物剔除 (EED)，剔除引起 EoE 最常见的食物过敏原，如乳制品、大豆、鸡蛋、小麦、花生和鱼。

    （1）AFF

    15 年前 AFF 首次用于治疗 GERD 患儿的的慢性症状，后来用于治疗 EoE。对 EoE 患儿的研究表明，AFF 治疗后，患儿的食管上皮内嗜酸粒平均最高计数从治疗前的 41 个 / 高倍视野降低至 0.5 个 / 高倍视野。
    相比于年龄稍大的儿童，婴儿对于 AFF 耐受更好。AFF 尽管能够诱导缓解，但是对大小孩有副作用。最大的副作用就是严重的限制性饮食，以及频繁使用鼻导管或胃管以及高额的费用。因此 AFF 常用于多种食物过敏、吞咽困难以及严重疾病但是饮食控制失败的 EoE 儿童。

    （2）TED

    TED 的长期耐受率较高。Spergel 的研究表明，77% 的患儿 TED 治疗有效，只有 10% 的患儿无效。也有报道称由于过敏试验不能准确判断食物过敏原，导致 TED 诱导症状缓解失败。SPT 试验的阳性率在 26%-86%，阴性率在 29%-99%，敏感性在 18%-88%，特异性在 82%-92%。

    基于单独的血清放射变应性吸附试验或 SPT 试验的饮食剔除治疗，不能够诱导缓解。而 APT 检测成人过敏原的阴性率超过 90%，对于花生、土豆和猪肉的阳性检测率只有 0%-30%，但是对于玉米、牛肉、肌肉、大豆、小麦、鸡蛋和牛奶的阳性检测率在 30%-90%。也有研究表明，基于 SPT 和 APT 两种检测结果的饮食剔除治疗，能够使 77% 的 EoE 患儿达到症状和组织病理学上的缓解。
    SPT 和 APT 检测出的常见的过敏原包括牛奶蛋白、鸡蛋、花生、大豆、谷物（包括小麦、水稻、玉米、黑麦、燕麦和大麦）和肉类（包括牛肉、猪肉、鸡肉和火鸡肉）。有些医院还检测蔬菜和水果，然而即使再高级的检测也会产生假阴性，导致饮食剔除不完全。

    因为牛奶蛋白是常见的食物过敏原，会导致婴儿和低于 3 岁幼儿的食物过敏，有研究建议对该年龄段的儿童进行牛奶蛋白剔除，不管是否有特异性 IgE 或 SPT/APT 检测结果。
    TED 是否能够保持 EoE 长期临床和组织病理学的缓解还是个未知数。目前没有对儿童进行长期研究的结果，但是有研究表明 TED 治疗 1 年后的 9 名成人中有 8 名患者保持无复发，另外 1 名患者有轻微症状。

    （3）EED

    研究表明，只剔除 6 个常见食物过敏源：牛奶、鸡蛋、小麦、大豆、花生和鱼类，坚持至少 6 个星期，能够使部分 EoE 患儿达到临床和组织病理学上（每高倍视野 <10 个嗜酸性粒细胞）的缓解，缓解率可以达到 50% 以上。

    2. 食物重新引入

    诱导缓解成功后，患者可以在严密监控之下逐步重新引入食物。食物重新引入是 EoE 长期管理的重要部分。最近对成人 EoE 患者的研究表明，重新引入食物后观察食物过敏情况可能比 SPT 实验更灵敏。食物重新引入没有明确的指南。

    但是有研究建议先从最不容易引起过敏的食物开始引入，其次引入最容易引起过敏的食物，如小麦、大豆、牛肉、花生、鸡蛋和牛奶。一些医疗中心建议在食物引入之前对患儿进行上消化道内镜检查，明确组织病理学上已诱导缓解。重复引起 EoE 症状的食物应当完全剔除。对于无症状的 EoE 患者，还没有好的治疗建议。

    3. 季节性加重患儿的治疗

    患者和实验室模型都表明，吸入过敏原会导致食管嗜酸性粒细胞增高，引起 EoE 症状发作。过敏患者的症状具有季节性，表现为食物梗阻，因此找到过敏原是十分重要的。有研究表明，鼻吸入糖皮质激素会减轻过敏性鼻炎患者的哮喘症状，这提醒我们可否对 EoE 患儿使用同样的治疗来减轻症状。

    4. 非饮食治疗

    糖皮质激素是唯一证实对 EoE 患儿有效的非饮食治疗方法，而色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、免疫抑制药物和生物制剂的疗效尚未被证实。值得一提的是，很少有高质量的随机对照实验研究不同药物疗效的比较。

    （1）糖皮质激素

    EoE 患儿使用糖皮质激素能够很快达到诱导缓解，但是停用药物会导致症状复发。长期全身使用糖皮质激素有副作用，因此常常会局部使用糖皮质激素，如吞服丙酸氟替卡松（FP）和布地奈德（OVB）。局部用糖皮质激素最大的副作用是食管念珠菌感染，但是抗真菌治疗有效。

    ①吞服糖皮质激素

    i FP

    局部用糖皮质激素对成人和儿童 EoE 都有效。一项对 11 名 EoE 患儿的研究表明，吞服 FP 能够显著降低食管进口和食管胃底部嗜酸性粒细胞、以及 CD3+ 和 CD8+ 淋巴细胞的数量。

    根据专家意见和文献报道，建议儿童服用糖皮质激素的计量范围为 88-440ug，每天分 2-4 次吞服，青少年和成人的计量范围在 440-880 ug，一天 2 次。建议还指出，患儿可以根据口腔容量来改变吞服糖皮质激素的计量，吞服后 30 分钟之内不要饮食或漱口。
    ii OVB

    2005 年首次报道 2 名儿童在 FP 治疗失败后使用 OVB 治疗。用法用量为：5 ug 布地奈德水溶液和三氯蔗糖混合溶液雾化治疗，每天 2 次。

    有研究者对 24 名 EoE 儿童进行双盲随机对照试验，3 个月的研究结果表明 OVB 治疗比安慰剂有效。同样的结论在成人 EoE 研究中也成立。
    EoE 患儿 OVB 的使用计量还没有规范化，但是 Gupta 评估了 OVB 不同计量的治疗效果和安全性。1-9 岁的儿童组，接受 0.35 mg 每天一次（QD）、1.4 mgQD 或 1.4 mg 一天 2 次 OVB。10-18 岁的青少年组接受 0.5 mgQD、2 mgQD 或 2 mg 一天 2 次 OVB。结果发现相比于安慰剂，中等计量和高剂量组的治疗效果显著，没有年龄差异；中等剂量和高剂量组 EoE 的组织病理学缓解呈剂量依赖性；低剂量 OVB 几乎没有疗效。

    基于以上证据，推荐 10 岁以内儿童服用布地奈德悬液的剂量为 1 mg 每天，年龄更大的儿童使用 2 mg 每天。如果治疗无反应，剂量就要逐渐从 2.8 mg 增加到 4 mg 。
    iii 影响局部糖皮质激素治疗的因素

    尚不清楚患儿对局部糖皮质激素治疗无反应是因为患者依从性差，还是急性发作时没有足量使用局部糖皮质激素，还是真性药物耐受。EoE 患儿的食管壁会增厚，食管表皮下层纤维化，导致神经功能障碍，因此局部糖皮质激素是否能够渗透到病灶对疾病结局影响很大。
    目前只有 2 种糖皮质激素对治疗 EoE 有效，FP 和 OVB。另外有研究表明，局部用糖皮质激素环索奈德与糖皮质受体结合能力是普通糖皮质激素的 100 多倍。在一项研究中，4 名 EoE 患儿接受了 8 周的吞服局部用环索奈德，临床和组织病理学都有所好转，并且没有副作用。
    iiii 局部糖皮质激素的维持治疗

    局部糖皮质激素治疗可以缓解儿童和成人 EoE 的急性症状，但是停药后症状会复发。

    高分辨率食管内镜发现，OVB 维持治疗可以减少食管上皮层的厚度，但是不能减少食管上皮层以下的厚度。研究表明，相比于安慰剂，低剂量 OVB 能够有效维持 EoE 患儿组织病理学和临床症状的缓解。

    ②全身型糖皮质激素

    口服糖皮质激素虽然能够有效缓解 EoE 症状，但是由于其副作用，很少在 EoE 患者身上使用。但是，全身型糖皮质激素治疗可以用于治疗严重的 EoE 症状，比如严重的吞咽困难、食物阻塞、脱水、体重下降和食管狭窄。

    Liacouras 报道了口服糖皮质激素的 20 名 EoE 患儿中有 19 名在 1 个星期之内临床症状缓解，4 个星期后组织病理学恢复正常，但是随访发现，全身用糖皮质激素未能阻止症状复发。

    虽然研究表明全身用糖皮质激素有效，但只推荐在严重疾病或其他治疗方法失败时使用。全身型糖皮质激素用药与炎性肠病用药相似，都是口服泼尼松 1-2 mg/(kg*d)，最大剂量为 40 mg。以后逐渐减量。如果患儿不能口服药物，则可以静脉用甲强龙治疗。

    (2) 其他治疗方法
    ①色甘酸钠和白介素受体拮抗剂

    研究证实色甘酸钠对 EoE 没有疗效。一项研究纳入 14 名 EoE 儿童，进行 1 个月的色甘酸钠治疗，每天 4 次，每次 100 mg，但是临床症状没有缓解。色甘酸钠没有副作用，但是对 EoE 没有疗效。

    白介素受体拮抗剂的使用效果也不明确。Arrwood 报道了 8 名 EoE 儿童在经过 14 个月 40 mg/ 天的孟鲁斯特治疗后临床症状缓解，但是组织病理学上没有改善，3 个星期后有 6 名患者症状复发。另一项研究表明孟鲁斯特对维持治疗无效。
    ②免疫调节剂和生物制剂

    因为糖皮质激素不能诱导长期缓解，人们期望免疫调节剂能够有长期疗效。一项研究表明，3 名 EoE 患儿因为对糖皮质激素耐受，使用硫嘌呤治疗达到症状缓解。但是由于没有随访，我们也不知道硫嘌呤维持治疗效果如何。

    动物模型研究表明，IL-5 抗体能够诱导嗜酸性粒细胞离开食管。11 名成人 EoE 患者的双盲随机对照研究表明，与安慰剂相比，美泊利单抗能够降低食管嗜酸性粒细胞数量，但是症状未能得到控制。Reslizumab 是人单克隆抗体，具有中和 IL-5 的作用，在 226 名 EoE 患儿的双盲随机对照研究中，患儿服用 4 个单位的 Reslizumab。研究结果表明 Reslizumab 对 EoE 在组织病理学上有效，对临床症状的缓解无效。

    奥马佐单抗是人抗 IgE 单克隆抗体，可以阻断 IgE 与受体结合，因而阻止肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化。一项对 9 名嗜酸性粒细胞相关胃肠道疾病患者的研究表明，奥马佐单抗治疗 16 个星期后外周血嗜酸性粒细胞减少，胃、十二指肠渗出的嗜酸性粒细胞数量减少。

    与对照组织相比，EoE 活动期嗜酸性粒细胞表达的肿瘤坏死因子（TNF）增多。这就提示我们，可能通过抑制 TNF 治疗严重 EoE。然而，最近一项研究表明英夫利西单抗治疗后，部分患者的症状只是稍有改善，只有一名患者的 TNF-α 表达显著降低。

    ③食管扩张术

    食管扩张术可以帮助缓解严重食管狭窄患者的急性症状。最近有研究证明了 EoE 食管扩张术安全有效和耐受性好。研究纳入了 207 名成人 EoE 患者，其中 63 名进行食管扩张术治疗，144 名使用药物治疗。结果发现食管扩张术安全有效，但是 74% 的患者有术后疼痛的困扰，而且手术并不能改变食管的炎症进程。食管扩张术能够明显缓解 EoE 食管狭窄患儿的吞咽困难症状，但是严重的食管狭窄，应当先进行药物或饮食治疗，如果无效再尝试食管扩张术。

    六、总结与展望

    随着 EoE 患儿人数的逐年增加，对 EoE 疾病长期治疗结局进行探索的需求越来越迫切。目前还缺乏评估 EoE 治疗效果的生物标志物，诊断复发还需要反复的内镜检查和活检。我们需要研究哪些类型的 EoE 对治疗有反应，从而从各种短期、长期治疗中选出最佳方案治疗 EoE。