cell reports：CD8+T细胞受肠道微生物影响向CD4+分化

信步杏庭

cell reports：CD8+T细胞受肠道微生物影响向CD4+分化

来源：生物谷 2015-02-05 09:57

2015年2月5日 讯 /生物谷BIOON/ --T细胞的发育与成熟在胸腺中完成。在这里它们会受到"阳性选择（positive selection）"以及"阴性选择（negative selection）"，从而发育形成特异性识别外源物质的成熟T细胞。同时，CD4与CD8的分化也在这里完成。一类表达CD8表面分子的T细胞将来发育为细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell），负责下游的病原体杀伤作用。另一类表达CD4表面分子的T细胞将来发育为辅助性T细胞（helper T cell），负责信号传递的作用。一般认为，在成熟后离开胸腺时，CD8与CD4的标记已经固定，对于任意一个克隆来说都是不能更改的。然而，最近，迈阿密米勒大学医学院Zhibin Chen研究组在《cell report》发表了一篇文章，发现了在肠道特异性的环境中，会出现成熟的CD8阳性T细胞向CD4方向分化，而且这一分化对于调节免疫耐受具有积极的作用。

作者立足于这样一个问题：大肠表面富集了大量微生物，因而宿主对这些微生物进化出了相应的免疫耐受机制。然而由于微生物之间的差异十分有限，作者认为这种类型的免疫耐受一定要被控制在一定范围之内。因此，作者猜想是否在肠道复杂多变的环境中，T细胞的分工不再是"刚性"的策略，而是可以随环境变化而不断调整的"柔性"策略。

首先，作者繁育了整个后天免疫系统中只含有只能识别一类特定抗原的CD8+ T细胞的小鼠（A小鼠）。通过解剖成年的A小鼠，并取各组织淋巴结进行细胞特性分析（流式）。结果显示，虽然遗传上小鼠只含有CD8+ T细胞，但在大肠淋巴结中仍然看到了相当一部分的CD4+T细胞，有趣的是，这部分细胞与原有的CD8+T细胞识别相同的抗原。说明这部分"意外"出现的CD4+T细胞是从CD8+细胞分化过来的。之后，作者通过杂交的方法将A小鼠与缺失MHC-II的B小鼠进行杂交，得到了A&B小鼠。进行相同的检测后发现：A&B小鼠大肠淋巴结中CD4+T细胞不再出现了。说明这一现象依赖于细胞表面的MHC-II。另一方面，虽然作者发现从CD8向CD4的转变的事实，但是CD4却不能够向CD8转变。

之后，作者通过手术的方式将A小鼠的肠系膜淋巴结（MLN）摘除，结果显示：摘除后虽然与对照组相比大肠淋巴结内CD4+T细胞总量与比例没有收到影响，但其中Treg的比例发生了明显的下降。之后，通过遗传学手段作者也证实了CD8+T细胞在与胸腺外部的MHC-II相互作用能够促进其向CD4+T细胞的分化。胸腺则在此过程中没有作用。

作者还发现了肠道微生物对于CD8向CD4的转变有非常重要的作用，但缺失肠道微生物之后并能阻止这一转变。说明启动这一过程的因素并不是肠道微生物。另外，由于之前报道认为TGF-beta在调节T细胞分化中具有重要的作用，作者检测了TGF-beta是否影响了这一转变，结果显示：TGF-beta信号通路的阻断并不能抑制分化的进程，否定了这一猜想。

最后作者证明这一现象在生理条件下（T细胞健全）也一样存在，并且证明通过这一过程产生的特异性识别MHC-I的Treg对于调节免疫耐受具有积极的作用。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1016/j.celrep.2014.12.053

PMC:

PMID:

Cross-Differentiation from the CD8 Lineage to CD4 T Cells in the Gut-Associated Microenvironment with a Nonessential Role of Microbiota

Jen Bon Lui, Priyadharshini Devarajan, Sarah A. Teplicki, Zhibin Chen

Summary

CD4 and CD8 T cell lineages differentiate through respective thymic selection processes. Here, we report cross-differentiation from the CD8 lineage to CD4 T cells, but not vice versa, predominantly in the large-intestine-associated microenvironment. It occurred in the absence or distal presence of cognate antigens. This pathway produced MHC-class-I-restricted CD4+Foxp3+ Treg (CI-Treg) cells. Blocking T cell-intrinsic TGFβ signaling diminished CI-Treg populations in lamina propria, but it did not preclude the CD8-to-CD4 conversion. Microbiota were not required for the cross-differentiation, but the presence of microbiota led to expansion of the converted CD4 T cell population in the large intestine. CI-Treg cells did not promote tolerance to microbiota per se, but they regulated systemic homeostasis of T lymphocytes and protected the large intestine from inflammatory damage. Overall, the clonal conversion from the CD8 lineage to CD4 T cell subsets occurred regardless of "self" or "nonself." This lineage plasticity may promote "selfless" tolerance for immune balance.