1/3的痴呆发病有可能被预防，这10条关键措施你值得拥有！

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本文提要

● 10余万人研究：APOE基因是什么？

● 10年绝对风险：找出那些高危人群！

● 10条关键信息：预防、干预和处理

10余万人研究

APOE基因是什么？

痴呆（dementia）以认知障碍为特征，往往会在回忆、解决问题或者逻辑推理上出现困难。据世界卫生组织（WHO）的统计，世界上每3秒就会有一人被诊断为痴呆[1]，其中以阿尔兹海默症（Alzheimer disease, AD）为代表，占据了老年期痴呆的大头。2017年发表于Lancet Neurol的统计则显示，截止2015年世界上共有4600万人患有阿尔兹海默症等痴呆性疾病，位列神经系统疾病的第4位，位列相关死亡的第二位，仅次于卒中[2]。

痴呆的首要危险因素就是年龄。随着年龄的增长，阿尔兹海默症的风险每五年便会翻番，60-64岁的人群中痴呆的发病率约为1%，而到了85-89岁的年龄段，5位老年人中就有2人患有各种痴呆性疾病[3]。此外，卒中、高血压等心脑血管疾病也会增加痴呆的患病风险，而最近的研究则提示，性别和APOE基因上的变异也会影响到一个人患痴呆性疾病的风险。

APOE基因编码载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE），这一蛋白能够影响到β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）的清除，从而对痴呆性疾病的发病产生影响。同时，ApoE在调节胆固醇水平、神经血管功能、神经炎症、突触可塑性等方面与痴呆的发病相关。

人类的ApoE有E2、E3、E4三种亚型，分别由APOE的ε2、ε3、ε4等位基因编码，三者两两组合能够形成6种组合分别是ε22、ε32、ε33、ε42、ε43和ε44[5]。其中，APOE ε4等位基因的携带者患有阿尔兹海默症和其他痴呆性疾病的的风险更高[6]。

然而，仅仅了解到基因与疾病之间的关系显然不够，为了将这些理论知识活用到临床实际中，来自丹麦哥本哈根大学医院三家下属医院的研究人员想到了利用年龄、性别以及APOE基因等因素预测10年的痴呆绝对风险，以此来找出高风险的人群，及早对他们进行干预，以降低痴呆性疾病的发生。这项研究近日被发表在了加拿大医学会杂志（CMAJ）上[7]。

这项研究以哥本哈根一般人群研究以及各哥本哈根市心脏研究涉及的10余万人为基础开展，内容包括问卷调查、体格检查、生化指标以及DNA分析[8,9]。哥本哈根一般人群研究始于2003年，而哥本哈根市心脏研究则早至1976年。这两项前瞻性队列研究研究积累了丰富的数据以供分析，10余万人中共有2160人患有痴呆性疾病、7520人患有脑血管疾病[7]。

接下来，就让我们看看这项研究都有什么结果！
10年绝对风险

找出那些高危人群！

在研究涉及的10万余人中，APOE ε33基因型的携带者最多，达到了55.6%，而携带有APOE ε4等位基因的人群也不少，APOE ε42及APOE ε43的携带者占比分别为2.9%和25.5%，合计有28.4%，而APOE ε4纯合子APOE ε44的携带者相对较少，仅为2.9%。除了降脂药物的使用之外（p < 0.001），各项基本特征在各类人群中均衡分布，由于APOE可能会影响到脂代谢，因此这一结果也是在意料之中。其中，APOE ε44携带者接受降脂治疗的比例最高。

根据不同APOE基因型，阿尔茨海默症的发病率有所不同。10年绝对发病率依照ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的顺序依次增加，而ε22的发病率则稍高于ε32及ε33。而所有痴呆性疾病的10年绝对风险则按照ε22、ε32、ε33、ε42、ε43、ε44的顺序依次增加。

除了基因之外，年龄是公认的痴呆性疾病发病最主要的发病因素。60-69岁、70-79岁以及80岁以上人群的阿尔茨海默症及所有痴呆性疾病的发病率依次增加，而不论男女，ε44基因携带者患阿尔茨海默症和所有痴呆性疾病患病率尤其高。

随着ε4等位基因的增加，阿尔茨海默症、其他痴呆性疾病以及全部痴呆性疾病的累计发病率均逐渐增加（p < 0.001），其中ε44基因的携带者期累计发病率几乎要达到其他基因型患者的数倍，但所有基因型的人群累计发病率均随着年龄的增长而逐渐增高。不过，血管性痴呆则不然。ε42和ε44基因型的人群的累积发病率均很高，而ε22基因型的携带者则几乎可以幸免于这一疾病。

ε44基因型的人群各种痴呆性疾病的发病风险均更高，阿尔茨海默症、血管性痴呆、其他痴呆性疾病以及全部痴呆性疾病的发病风险分别为ε33基因型的人群的8.74倍、2.87倍、4.68倍以及5.77倍。而有一些基因型则对痴呆性疾病有保护作用，如以ε32之于阿尔茨海默症（HR 0.62, 95%CI 0.47-0.82）、ε22/ε32之于其他痴呆性疾病（0.13, 0.02-0.92; 0.81, 0.67-0.98）以及ε32之于所有痴呆性疾病（0.80, 0.69-0.94）。

而除了APOE基因型之外，性别、高血压、糖尿病、运动、绝经与否、降脂治疗、教育程度也会对痴呆性疾病及脑血管疾病风险有影响。综合这些因素，研究人员发现年龄、性别和APOE基因型是预测痴呆性疾病10年绝对风险的三大因子。而通过这高龄、女性和APOE ε44基因找到高危人群之后，我们则有望提前对其进行干预。

本文的通讯作者、丹麦哥本哈根大学的Ruth Frikke-Schmidt指出[1]：“据估计，约1/3的痴呆发病有可能被预防。根据一篇发表在Lancet的文章所说，通过对高血压、吸烟、糖尿病、肥胖、抑郁和听力障碍的干预可能会延缓或阻止痴呆性疾病的发生发展[10]。通过事先，甚至是提前10年就预知痴呆性疾病发病风险最高的那群人，我们可以有效地在疾病发生发展之前就开始对危险因素进行预防。”

10条关键信息

预防、干预和处理

年龄、性别和APOE基因型虽然能够很好地预测10年的痴呆绝对风险，但这些因素已经无法改变。为了在识别出高危人群之后进行及时的干预，我们需要对痴呆性疾病有更深入的理解。而在作者提及的这篇Lancet文章中[10]，提出了10条与痴呆预防、干预和处理相关的关键信息，为我们快速认识痴呆性疾病并将其预防提上日程提供了很好的支持