转载自：中医学导报
作者：古旭明，樊蓥
——质疑吴效科团队近期发表在《美国医学会杂志》JAMA的针刺试验报告
背景：
由黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科主任吴效科教授、瑞典生殖内分泌及代谢专家ElisabetStener-Victorin博士为共同第一作者的团队，于2017年6月27日在国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了题为“针刺联用克罗米芬治疗中国妇女多囊卵巢综合征之疗效”(Effect of Acupuncture and Clomiphene in Chinese Women With Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized Clinical Trial) 的随机临床试验报告[1]。试验目的在于验证单独使用针刺或者联合克罗米芬（CC）是否能提高患多囊卵巢综合征（PCOS）妇女的活产率。该试验从2012年7月开始招募受试者到2015年10月最后一位活婴出生，历时3年多。共有中国国内27个协作单位参与，科研团队成员由来自中国大陆，香港，瑞典和美国的多位妇科，生殖医学和生物医学统计学专家组成，项目获得国家中医药管理局，黑龙江省政府和黑龙江中医药大学等各级政府和单位的多项科研经费资助[1]。
试验结果：
试验共纳入1000位患有多囊卵巢综合征的育龄妇女参与[1]。每位受试者接受每周2次，30 min/次，总共不超过32次治疗的针刺治疗。针刺组设计为：在穴位上进行针刺加电刺激，针刺对照组是在非穴位上进行针刺加假电刺激。针刺组设有两组穴位交替使用。第1组穴位包括百会、气海、中极、归来、阴陵泉和三阴交共6个（对）穴位。第2组是百会、气海、中极、归来、大巨、内关、三阴交和太冲共8个（对）穴位。进针得气后在腹部和下肢的穴位上连接低频率电针仪，每隔10 min在没有加电的进针穴位上手动运针。针刺对照组在肩膀和上臂非穴位部位各浅刺两针，深度少于5 mm，入针后不做运针手法（没有得气）直接连接电针仪开启后电流为零位。针刺组和针刺对照组分别同时配合口服克罗米芬（CC）或安慰剂，以活产率（live birth rate）作为首要结局指标。试验完成时各组的活产率分别是：针刺加CC组29.4%，针刺加安慰剂组13.9%，针刺对照加CC组28.0%，针刺对照加安慰剂16.8%。由于针刺组与针刺对照组之间的活产率差异无统计学意义（29.4%vs28.0%，13.9%vs16.8%），因此该试验团队最后的结论是“对于患多囊卵巢综合征的中国妇女，与针刺对照加安慰剂相比，无论是否联用克罗米芬，使用针刺不能提高活产率。本试验的结果不支持此类病人使用针刺治疗不孕症”。（原文：“Among Chinese women with polycystic ovary syndrome, theuse of acupuncture with or without clomiphene, compared with control acupuncture andplacebo, did not increase live births. This finding does not support acupuncture as aninfertility treatment in such women.”）
质疑：
该试验在课题立项后就分别在中国和美国的临床试验注册平台登记。有发表试验方案（protocol）（2012年在国内用中文发表[2]，2013年在纳入326位受试者后用英文在国际期刊上发表[3]）成立了由各方面专家组成的指导委员会（steering committee）。样本量巨大（共纳入1000例），试验报告发表在创刊134年的国际著名医学期刊（JAMA2016年的影响因子IF达44.4），试验报告发表后非常引人瞩目。从正面解读这个试验在各方面都与国际接轨了，也符合严格的临床试验规范。但是个人认为该试验得出的阳性结果却被试验团队解读为针刺对治疗多囊卵巢综合征合并不孕症无效，令人大失所望。理由如下： （1）国家投入巨资支持这项中医针灸科研项目，该试验团队在不清楚针刺治疗多囊卵巢综合征并发不孕症后可以得到多少活产率的情况下，没有按临床研究惯例在大样本试验前进行一次小样本预试验（pilot study），以探索试验设计的可行性和为计算样本量提供依据。而实际上针刺对照加安慰剂组的活产率达16.8%，远远高于试验团队在计算样本量时假设的5%的预期[1]。试验团队没有就此予以解释。 （2）针刺组加CC和针刺对照组加CC的活产率分别是29.4%和28.0%，都明显高于该试验指导委员会独立选举主席Richard S. Legro教授于2014年主持的西药临床试验中单独使用CC的19.1%活产率，更何况2014年试验的治疗周期比现在的还要多1个周期[4]。如果我们比较针刺和西药两个不同试验的结果，不难看出针刺配合CC治疗多囊卵巢综合征并发不孕症的活产率与单纯使用CC存在明显的差别，针刺组加CC和针刺对照组加CC的活产率分别比单纯使用CC提高了53.9%和46.6%，试验团队却对此视而不见，更没有就此加以说明。 （3）针刺对照组涉及皮肤穿刺，与《灵枢·官针篇》里面记载的“毛刺”非常吻合[5]，进针部位虽然不在穴位上却还是在手少阳三焦经皮部或手阳明大肠经皮部区，因此不能排除针刺对照组对此类患者也有一定的疗效（针刺对照组的活产率高出样本量估计时的3倍）。2013年该试验团队发表试验设计方案时已经意识到他们使用的针刺对照（control acupuncture）方法并非真正无效[3]。该团队共同第一作者Stener-Victorin博士在同年发表的有关针刺诱导排卵的综述里面再次明确提到：所谓的针刺对照实际上并非无效[6]。既然承认针刺对照组是有效的，却在结论里面推翻试验结果，有悖合理的逻辑推论。该试验团队在没有证实(validation)针刺对照组不具备生物医学效力的前提下，因为针刺组与针刺对照组之间活产率的差异无统计学意义，就得出针刺无效的结论，显然不能自圆其说。 （4）没有证据表明负责试验理念和设计的7位专家（4位是妇科或生殖医学专家，1位来自中国临床试验登记平台，1位是循证医学专家，最后1位是生物医学统计学专家）具有从事针灸临床背景[1]。一个大样本多中心、以针刺作为主要主干预手段、由中国正规中医药大学为主导、在中国多家医疗机构实施的临床试验在其设计中没有针灸专家的参与，这种情况出现在针灸人才济济的中国医学界，令人匪夷所思。 总之，由于不能确定对照组的针刺干预手段是否仍然具备一定的临床效力(efficacy)，因此针刺组和针刺对照组间没有统计学意义差异只能说明传统针刺加电刺激与针刺皮部效力相当，这类优劣或等效临床试验设计不足以证实某种干预手段的临床效力。因此，我们认为该试验关于针刺对多囊卵巢综合征并发不孕症无效的结论值得商榷。
参考文献 [1] Wu XK, Stener-Victorin E, Kuang HY, et al. Effect of Acupuncture and Clomiphene in Chinese Women With Polycystic Ovary Syndrome A Randomized Clinical Trial[J].JAMA,2017,317(24):2502-2514. doi:10.1001/jama.2017.7217 [3] Hongying Kuang, Yan Li, Xiaoke Wu, et al. Acupuncture and Clomiphene Citrate for Live Birth in Polycystic Ovary Syndrome: Study Design of a Randomized Controlled Trial[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine,2013(2013):527303. doi:10.1155/2013/527303 [4] Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al. Reproductive Medicine Network. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome[J].N Engl J Med,2014,371(2):119-129. [6] Julia Johansson, ElisabetStener-Victorin. Polycystic Ovary Syndrome: Effect and Mechanisms of Acupuncture for Ovulation Induction[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine,2013(2013):762615. doi:10.1155/2013/762615
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发表于 2017-8-20 15:03:13
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