指南要改了？卒中静脉溶栓时间窗或可延至9小时！

laowang

常说，时间就是大脑。卒中后越早进行再灌注治疗，越有机会获得更佳预后，是所有神经科医师的共识。

在缺血性卒中发病后，指南推荐的静脉溶栓窗为起病内4.5小时之内。这个时间限制太短，许多发现不及时、或在去往医院的路上耽误了时间的患者，很容易错过溶栓时间窗。机械取栓虽然有更宽的时间窗，但很多医院都无法开展。

所以，一直以来许多学者孜孜不倦地希冀，静脉溶栓的时间窗能不能扩大一点？

近期，发表在新英格兰医学杂志上的EXTEND研究结果，探索了是否能放宽溶栓时间窗至9小时。它的结果似乎给人们带来了好消息！

我们来回顾一下学者们在放宽溶栓时间窗上做出的一些努力。

去年发表在新英格兰医学杂志上的WAKE-UP研究曾经给过我们一些希望。这项研究对溶栓病人的筛选标准不凭时间窗，而是依靠影像学证据：也即MRI影像学表现符合弥散加权成像-液体衰减反转恢复序列错配（DWI-FLAIRmismatch）标准，这提示着还有可挽救的脑组织。

WAKE-UP研究的结果是积极的，其结果表明，对于起病时间不明的患者，若符合DWI-FLAIR-mismatch标准，相比于安慰剂组（41.8%），使用rt-PA进行静脉溶栓的醒后卒中患者（53.3%）功能预后更佳 [调整后优势比1.61；95%置信区间（CI）:1.09-2.36；P=0.02]。这结果无疑给了人们一剂强心针[1]。

不过，去年的ECASS-4 EXTEND研究却得出了阴性结果。该研究对发病4.5～9 h或醒后发病、有明显影像学错配的缺血性卒中患者进行了阿替普酶溶栓治疗。遗憾的是，与对照组相比，阿替普酶溶栓治疗并未改善患者的90天改良后的Rankin评分（mRS评分）。与此同时，在该项研究中，使用阿替普酶溶栓治疗的患者，较对照组有更高的死亡率[2]。

难道，溶栓时间窗不能延长了吗？让我们回到这次发表的EXTEND研究上来，其结果还是非常喜人的[3]！

这项多中心随机对照实验纳入病人标准主要基于起病时间（起病后4.5-9小时；对于醒后卒中病人，将入睡时间和醒来时间的中点作为起病时间）和影像学证据（CT灌注成像或MRI灌注成像提示存在低灌注但是可挽救的缺血脑组织）。然后，根据起病后第90天mRS评分评估治疗有效性（主要比较了两组患者获得评分为0或1的情况）；另外，根据症状性颅内出血情况评估了安全性。

最终，该研究纳入了225名患者，其中，113名患者被随机分配到阿替普酶溶栓组，剩余112名患者在安慰剂组。

在有效性方面，相比安慰剂组（33例，29.5%），阿替普酶溶栓组有更多患者获得改良Rankin评分0-1分（40例，35.4%）（见下图）。校正年龄和基线的临床症状严重程度后，风险比RR为1.44，95%置信区间CI为1.01-2.06，P=0.04。

在安全性方面，相比安慰剂组（1例，0.9%），阿替普酶溶栓组（7例，6.2%）有更多患者出现症状性颅内出血（校正RR:7.2,95%CI:0.97-53.5, p=0.05）。

因此，这项研究提示扩大溶栓窗或许能使更多卒中患者获益，但是症状性颅内出血的风险也更高。

未来，也许需要更多试验、更大样本量进一步验证，静脉溶栓的时间窗是否能够扩大至9小时；或者说，未来，我们是否应该不再采用“时间窗”的说法，而是应用更精确的“组织窗”来筛选合适的病人？

许多相关问题也有待进一步研究来探索答案。比如，如果静脉溶栓能扩大时间窗，那么，和机械取栓相比，在扩大时间窗的情况下，哪种方式更适合卒中患者，哪种能带来更好预后？再者，除了阿替普酶，其他溶栓药是否也能在扩大时间窗的情况下使患者获益？让我们期待后续的研究结果。

既然聊起静脉溶栓，那就复习一下最新指南，请看下表。

对于有静脉溶栓适应证且没有禁忌证的缺血性卒中患者，根据患者体重计算所需阿替普酶剂量，即每公斤体重需要0.9mg 阿替普酶（最大剂量90mg）。在最初1分钟内，先以静脉推注形式给药10％的剂量。剩余90%的剂量通过静脉持续输注，给药时间持续1小时。
2	收治患者到重症监护室或卒中单元进行监测。
3	如果患者在输注阿替普酶过程中，出现严重头痛、急性高血压、恶心或呕吐或神经系统检查恶化，则停止输注阿替普酶，并进行急诊头部CT扫描。
4	在阿替普酶输注开始后，每15分钟测量血压并进行神经学评估，持续2小时；然后，每30分钟进行一次评估，持续6小时；然后，每小时评估一次，直至静脉注射阿替普酶治疗后24小时。
5	如果收缩压> 180 mm Hg或舒张压> 105 mm Hg，则增加血压测量的频率；给予抗高血压药物以维持血压等于或低于上述血压水平。
6	如果情况允许，延迟放置鼻胃管，留置膀胱导管或动脉内压导管。
7	静脉输注阿替普酶24小时后进行头颅CT或MRI扫描，然后根据患者情况决定抗凝药物或抗血小板药物的使用。