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迈向精确医学时代，真实世界证据不容忽视 | 解读（下）
撰文 | 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员）
真实世界证据与精确医学 真实世界研究模式在几十年前就已经出现，但为什么今天人们突然开始强调起真实世界证据？这是因为今天的世界已经进入了一个全新的健康医学时代，正在迈向精确医学（Precision Medicine）。我们可以从生物医学大数据、系统生物学和个体化医学等三个方面来看真实世界证据是如何参与到精确医疗的发展进程。 可以看到，真实世界证据的关键特征是充分利用健康医学大数据，包括电子健康档案、医疗保险信息、药品与疾病的登记单、个人保健活动信息、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告，乃至社交媒体。这种大数据的特征是早期的真实世界研究不具有的。美国一家健康政策研究所在其关于真实世界证据的报告中用这样一句话作为开始：“从众多患者数据来源汇聚产生的真实世界证据将推动一个医疗保健改革的新时代到来”[6]。 真实世界证据的这个特征与当前倡导的精确医学非常吻合。美国政府不久前启动的“精确医学先导专项” （PrecisionMedicineInitiative, PMI）的主要任务就是，采集100万美国志愿者的生物医学大数据，包括电子健康档案、健康保险信息、健康问卷调查表、可穿戴设备健康信息采集和生物学数据等5大类型[7]。与真实世界证据的关注范围相比，目前的精确医学先导专项收集数据的范围更大，还要提取个体的生物学数据，包括基因组、蛋白质组、代谢组等各种生物分子组学数据，以及肠道菌群等表型数据[7]。笔者相信，随着组学技术的普及和检测费用的降低，生物学数据很快将成为患者乃至正常人的基本健康信息的一个重要组成部分，自然也将会成为真实世界证据不可忽略的数据来源。 需要注意的是，“真实世界证据不仅仅是大数据，而且是多种数据来源的整合”[8]，即真实世界证据是通过汇集和分析真实世界数据而获得的。真实世界证据的这种数据整合特征也正是精确医学所倡导的。精确医学的核心任务就是，“要建立这样一种医学模式：将个体的临床信息和分子特征用来构建一个巨大的‘疾病知识网络’，并通过这种知识网络来支持精确诊断和个体化治疗”[8]。也就是说，精确医学建立在对个体的基因组和蛋白质组等各种分子数据与临床信息、社会行为和环境等不同维度的数据的整合之上。 真实世界证据的多种数据整合特征正是体现了生命科学领域新兴交叉学科“系统生物学”（SystemsBiology）的基本理念：生物体是一个复杂系统，并且与环境有着复杂的相互作用，不能只考虑一个局部，一类分子，甚至不能仅考虑一个层次，需要从多层次和多因素相互作用的全局性角度，才能够完整地认识和揭示生命的复杂生理和病理活动[9]。真实的临床实践是处于难以控制的多因素相互作用的复杂世界，而传统临床试验则是在严格受控的单纯研究场景下进行。由于临床试验的任务就是要将与试验无关的变量进行排除，从而能够通过预先设定的一个主要评价指标来验证药物的疗效，因此这类试验很少获得关于伴随疾病或伴随治疗的相关信息。真实世界证据突破了临床试验的简单化局限，为从复杂系统的角度研究患者和药物提供了全新的研究手段。还需要强调一点，由于真实世界证据的数据取自真实的临床实践场景，因此这些没有或者极少人为干扰的数据更能够实时地、真实地反映生物个体与现实环境之间的相互作用。 作为药物研发“金标准”的随机对照试验，目的之一就是通过一系列入选与排除标准选取高度均一化（Homogeneous）的受试人群。虽然这种人为选择策略能够获得在特定条件下可靠的药效评价，并为循证医学提供坚实的科学证据，但是这种试验脱离了真实的临床治疗场景，致使许多药物上市以后在临床实践中并没有预期的那么好。在真实的临床实践场景中，患者群体即使是属于同一个病种，个体与个体之间实际上有着很大的差异，这使得治疗效果往往因人而异。显然，这种患者群体的高度异质性（Heterogeneous）造成了治疗的模糊性和随机性。据2015年的一个统计，“排在美国药物销售收入前十名的药物的有效率，好的药是4个人中1个有效，差的则是25个人中1个有效”[10]。正是这种医疗领域广泛存在的非精确性，导致了当前以个体化治疗和保健为目标的精确医学的兴起。 真实世界证据源于丰富多样的现实临床实践，没有刻意地挑选受试者和进行过多的人为干预。因此，这种类型的数据能够反映具有广泛异质性患者群体的真实治疗情况，有助于发现对药物响应好和安全性高的患者，从而能够用于指导个体化治疗。从这一点就可以明白，为什么要用真实世界证据来评估药物的治疗有效性和安全性；并且现在把这类证据定为评审药物扩大适应症和医疗器械的补充证据[1，3]。FDA官员认为，真实世界证据在一定条件下可以用于推进精确医学的进程，“在这种情况下，真实世界证据将成为加快利用那些用来确认药效和价值的数据的关键因子；因为这类药品要在药效还存在很大不确定性的情况下获得必要的批准”[2]。 从真实世界证据引出了一个个体化医学的重要特征：个体的真实性或者自然状态。也就是说，当我们在考虑一个个体时，不仅要考虑如何完整地收集这个特定个体自身的有关数据，而且要让该个体始终处于非人为干预的真实环境，从而保证收集到的数据能够反映出个体的真实状态。目前流行的精确医学对这个特征并没有涉及或没有重视。显然，如果把真实世界证据的理念引入到精确医学的实践中，精确医学的个体化内容将更为全面，个体化医学的水平将得到明显的提高。 结束语 真实世界证据作为一个刚刚提出的新概念，还存在一些有争议的内容，其相关的技术方法也还需要完善，目前也只是作为药品和医疗器械的审批决策的补充证据。但是，真实世界证据对未来健康医疗的推动作用不可低估。笔者认为，真实世界证据不仅会在新药的研发模式和审批制度的改变上发挥出越来越大的作用，而且在精确医学的进一步发展和完善过程中也会发挥重要的作用。《21世纪治疗法案》虽然在第3022条款中专门规定了真实世界证据的两个具体用途，但又特别写了这样一段文字：“在本条款中没有任何内容限制该部门负责人将真实世界证据用于该条款没有涉及的其它目的”[1]。这句话意味着，真实世界证据拥有着尚未开发的巨大潜力，我们需要花大力气去深入了解并且给予充分的开发。 参考文献 [2] Sherman R. E. etal. Real-worldevidence— what is it and what can it tell us? N Engl J Med, 2016, 375:2293-2297. [4] 佚名. 真实世界研究的特点. 医药经济报（2016-07-29） [8] NationalResearch Council.Towardprecision medicine: building a knowledge network forbiomedical researchand anew taxonomy of disease. (2011) http://www.nap.edu/catalog/13284/[9] 吴家睿.精确医学的主要特征.医学与哲学.2016,37(8A):1-7. [10] Schork N. J.Time forone-persontrials. Nature, 2015, 520:609–611.
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发表于 2017-4-9 15:22:34
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