强生宣告终止阿尔茨海默病新药开发（上）

doreentao

转载自【认知症优质照护】微信公众号

2018年5月17日，强生制药宣布终止开发阿尔茨海默病药物-atabecestat。

在一项2b/3期临床试验中，研究人员发现受试者出现肝酶升高现象，在全面评估药物对肝脏作用的数据后，决定不再继续开展临床试验。

这是一款BACE1抑制剂。β-淀粉样蛋白（Aβ）是老年斑块的主要组成部分，具有神经毒性可导致神经细胞死亡。β淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE1）可以催化Aβ的产生，因此开发BACE1抑制剂在近几年已经成为一个重要研究方向。

这类抑制剂尚无上市产品。目前研究中的同类产品还有阿斯利康/礼来联合开发的lanabecestat，以及卫材的elenbecestat，目前都处在三期临床试验阶段，预计最快在2019年公布结果。

与辉瑞不同的是，强生尽管遭遇挫折，仍表示公司将“继续坚定地致力于发现和开发治疗这种毁灭性疾病的新方法。”

预防阿尔茨海默病

我们能做些什么

某种意义上来说，阿尔茨海默病可能会影响我们每一个人。

对于阿尔茨海默病的恐惧，部分源于我们对它的无能为力。尽管对它的研究已经有几十年，我们依然没有能够治愈它的方法。

所以，如果我们有幸长寿，阿尔茨海默病似乎是我们大脑的宿命。

不过，情况也许并没有这么糟。

如果我告诉你，我们不依赖于任何治愈或是药物的发展就可以改变现状、改变我们大脑的命运呢？

让我们先看看目前神经学上对阿尔茨海默病的了解。

这是一张两个神经元连接的图。连接的部位，也就是红色圈出的这块，叫做突触。突触是神经递质释放的场所，是信号传送和交流的场所，也是我们思考、感受、视听、欲望和记忆的场所。

而突触也正是阿尔茨海默病发作的的地方。

让我们把突触放大，看一则动画演示。

在信息沟通的过程中，除了释放谷氨酸等神经递质到突触，神经元还释放了一种名为β淀粉样蛋白的小肽。正常情况下，β淀粉样蛋白在新陈代谢时会被清除，由我们大脑的保护细胞——小神经胶质细胞处理。

尽管分子层面引发阿尔茨海默病的原因还争论不休，大多数神经学家相信，β淀粉样蛋白的聚集引发了阿尔茨海默病。

或者是释放了太多，或者是未能完全清理，突触因此便开始堆积β淀粉样蛋白。若这一事件发生，蛋白自己缠绕起来，形成一种被称作淀粉样斑块的黏糊糊的聚合体。

在座的有多少人已经过了四十岁了？而阿尔茨海默病的起步，淀粉样斑块的堆积，也许已经在你的大脑中出现了。

我们唯一能确认的方式是 PET 扫描，因为现在你对此还毫无知觉，你还没有任何记忆、语言、或是认知方面的问题，至少现在还没有。

我们认为，淀粉样斑块的堆积至少需要15至20年时间才会到达它的临界点，随后引发分子的连锁反应，导致出现阿尔茨海默病的临床症状。

在这一临界点之前，你的记忆力退步可能会像这样：

“我为什么到这间屋子来？”

“呃，他叫什么来着？”

或是“我把钥匙放哪了？”

而这些都是正常的遗忘类型。但是在临界点之后，记忆、语言和认知的偏差就不一样了。

与在你的大衣口袋或在门旁边的桌子上找到钥匙不同的是，你最后是在冰箱里找到了钥匙，或者你找到钥匙后还在想，“这玩意是干嘛的？”

所以，当淀粉样斑块积累到临界点后会发生什么？

我们的保护细胞——小神经胶质细胞变得过度活跃，释放出导致炎症和细胞损伤的化学物质。我们认为这可能会清除突触本身。

一种叫做tau蛋白的神经转运蛋白变得过度磷酸化，并转化成叫做神经纤维缠结的物质，从内部阻塞了神经元。

在阿尔茨海默病的中期，大脑出现大量的炎症、神经纤维缠结、突触处的全面战争，以及细胞的凋亡。

如果你是一位想要治愈该病的科学家，你觉得最佳干预时机是什么时候呢？

许多科学家赌在了最简单的解决方法上——避免淀粉样斑块达到临界点。

这就意味着药物研发很大程度上聚焦于研发一种可以预防、消除或是减少淀粉样斑块积累的化合物。

所以阿尔茨海默病的治疗方法很有可能是一种预防性的药物。我们需要在临界点到达之前，在连锁反应产生之前，在我们把钥匙落在冰箱前，服用这种药物。

我们认为这也是迄今为止这类药物在临床试验上失败的原因。并不是因为科学技术不够可靠，而是因为在临床试验的人们都已是阿尔茨海默病的患者。

这就为时已晚。试想淀粉样斑块是已经点燃的火柴。在临界点后，火柴的火引燃了整片森林。一旦森林起火，吹灭火柴早已于事无补。

你需要在火柴引燃森林前就把火柴熄灭。