争鸣：阿尔茨海默病临床前期研究的兴起、挑战及思考（二）

laowang

接《争鸣：阿尔茨海默病临床前期研究的兴起、挑战及思考（一）》

四、AD临床前期与二级预防

     AD临床药物试验的研发可谓悲壮之极。20多年来各大制药公司前赴后继地走上了抗Aβ这条漫漫不归路，似乎始终无法摆脱失败的宿命。失败的原因不清，极有可能错过了最佳的治疗时机[25]。有研究表明在出现明显的神经元损伤后行抗Aβ治疗不能改变AD既定的病程[26]。因此人们的热情投向脑组织损害轻微的AD临床前期，推测该期可能是攻克AD的绝佳时机。由此开启了AD二级预防的征程。

     正在进行或已完成的AD二级预防研究大致可分为4大类：一是以AD标志物阳性但无认知症状的人群为研究对象；二是以携带AD显性突变基因如APP、PS1、PS2，但无认知症状的人群为研究对象；三是以携带APOE ε4等位风险基因但无认知症状的人群为研究对象；四是以有或无AD各种可疑风险的人群为研究对象，如有AD家族史、SCD等[5]。目前在AD临床前期阶段所进行的有代表性的二级预防研究有A4(Anti－Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer′s Disease, NCT02008357)、DIAN(Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial, NCT01760005)、API(Alzheimer′s Prevention Initiative, NCT01998841)、TOMORROW(NCT01931566)等队列研究。A4研究是关于AD临床前期的多中心、随机、双盲、对照Ⅲ期临床药物试验。该试验由礼来公司于2014年发起，将纳入1 150例Aβ－PET阳性、无认知损害的AD临床前期受试者，干预药物为solanezumab。该药为一种抗Aβ抗体，结合可溶性单体形式的Aβ，使其在聚集形成Aβ斑块之前从大脑中清除。该试验预计2020年结束。DIAN研究由华盛顿大学医学院于2012年发起，将纳入210例携带AD三大显性突变基因的受试者，干预药物为gantenerumab和solanezumab，均为抗Aβ抗体，预计2019年结束。类似地，API研究为美国基因泰克公司于2013年发起的Ⅱ期临床药物试验。该试验将纳入300例携带AD显性突变基因PSEN1的受试者，干预药物为crenezumab，同样为抗Aβ抗体，预计2020年结束。TOMORROW研究为日本武田制药公司于2013年发起的Ⅲ期临床药物试验。该试验将纳入3 500名携带APOE ε4等有AD高风险的正常受试者，干预药物为吡格列酮，该药通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体以抑制神经炎症，从而增加Aβ的清除，预计2019年结束。

      AD二级预防试验在如火如荼进行的同时也面临多方面的挑战。其一，AD临床前期由于临床损害轻微，如果其临床试验以进展至MCI或痴呆为终点事件则需要最长的随访期(4～6年)和最大的样本量，这无疑增加了研究的成本和困难，因而发生了特异的认知功能改变应是理想的结局指标，所以迫切需要具有高敏感度而能识别此认知改变的评估工具。其二，AD临床前期患者病情进展速度因人而异，如果对进展速度缓慢的患者进行干预必然增加试验时长，同时会引发明显而严重的不良反应，且出于伦理、资金等方面的考虑，识别和干预那些在短时期内就会进展的AD临床前期人群具有重大的现实意义，因而积极探索这类人群特异的标志物显得尤为重要。也要考虑到这部分进展快的AD临床前期人群可能处于疾病较晚期，神经元损害相对较严重，因而可能会降低药物的疗效。其三，由于AD的多病因性，且"Aβ学说"也只是众多致病假说之一，因而现在单一药物的AD临床前期Ⅲ期药物试验是一种有巨大风险的投资，依然难以躲避失败的命运[27]。出于目前对AD有限的认识，多靶点、长期控制危险因素应是AD一级和二级预防策略的重中之重。

五、结语

      AD临床前期的提出为AD研究开辟了一片新的疆域，也应该明白AD临床前期处于初始的探索阶段，证据有限，其定义、诊断标准、病程结局、进展标志物、二级预防等各方面都存有争议，具有不确定性。但我们有理由坚信，以"前瞻性、多中心、多学科、大样本"为基本特征的现代临床协同医学研究必将推动AD临床前期研究阔步前进，为攻克AD带来希望的曙光。