神经康复中的植入式神经接口技术
一 中枢神经接口 在中枢神经接口中，神经电极植入到脑、脊髓与视神经部位，可用于神经电信号记录与神经系统的电刺激。该类神经电极主要包括刺入式与贴覆式两种。前者包括金属丝与硅基神经电极，后者主要指基于柔性材料的电极阵列，包括聚酰亚胺、C型聚对二甲苯等。1. 金属丝神经电极 由于刺入式电极需要穿过硬脑膜刺入到神经组织内部，因此要求电极具有机械弹性与刚性，主要指基于金属丝与硅等刚性材料的神经电极。
金属丝神经电极是神经接口中常用的电极类型。金属丝神经电极材料主要包括钨、金和铂铱合金等，钨丝和金丝主要用作记录电极，铂铱合金丝用作刺激电极。美国Miguel 等人研制了可植入到脑部运动皮层的96 通道金属丝神经记录电极，并通过记录到的神经电信号操纵1000 公里外的机械臂。目前金属丝刺激电极主要采用铂铱合金丝。脑起搏器采用了圆柱形Pt/Ir 合金刺激电极，隋晓红等人将四通道的铂铱合金丝植入到兔子的眶内视神经，通过电刺激视神经纤维，达到视觉功能修复的目的，( 如图1 所示)。但是，金属丝电极由于手工制作，存在可重复性差的问题。
2. 硅基神经电极 随着硅微机械加工工艺的日益成熟，利用微机电系统 (Micro-electro-Mechanical System, MEMS) 技术可以批量生产成本低、一致性强的神经记录或刺激微电极阵列。硅材料及其衍生物二氧化硅、氮化硅具有良好的生物相容性，而且硅材料具有很强的刚性与韧性，适合长期植入。同时，采用硅材料神经电极，利用CMOS-MEMS工艺可以将电极与神经电信号前端处理电路进行单片集成或者混合集成。由此看来，以硅材料作为主体的植入式神经电极在神经康复领域具有广阔的应用前景。Utah大学的Normann等人、Michigan大学的Bai 等人分别设计出可植入的二维或三维硅电极阵列，通道数量为几十至上百个。中国科学院半导体研究所与上海交通大学也进行了多种多通道硅基微电极阵列的研制，用于脑皮层神经电信号的记录，( 如图2所示)。
3. 聚酰亚胺基神经电极 视网膜假体的出现为老年黄斑变性以及视网膜色素变性盲人的视觉功能修复带来了曙光。视网膜假体通过图像采集器实时地获取外界图像信息，该信息经过低像素、边缘化提取等处理之后，经无线射频装置传输到眼内植入的微电流刺激器。该刺激器产生的微电流驱动刺激电极，从而对视网膜施加电刺激，引起神经节等细胞兴奋，并经视神经传输至大脑视皮层，这样植入者就可以感知外界图像信息。多通道的柔性刺激电极阵列位于玻璃体腔内，贴覆在视网膜上，可以直接刺激视网膜的神经节细胞一侧。玻璃体可以作为良好的散热介质，避免由于电刺激引起的局部温度升高而损伤周围组织。
美国Second Sight公司，进行了视网膜上假体的长期临床实验。推出了ArgusTM I 和ArgusTM II 两代假体，金属铂电极的通道数量分别为16 和60，以柔性的聚酰亚胺作为电极阵列的基底材料。30 例临床实验结果表明，ArgusTM II 假体能够帮助96%受试者辨认黑色背景内的白色方块，57%的受试者辨认黑色背景内运动的白线条，50%~60%的受试者找到房间中的门。ArgusTM II 已经获得美国FDA 和欧洲CE 临床使用认证，但是对盲人的视觉修复效果仍然有限。需要采用钛钉将刺激微电极阵列固定在视网膜上，电极固定仍然不很稳定，而且这将会损伤钛钉处的视网膜。
上海交通大学隋晓红等人采用MEMS微加工技术，研制了多种类型的柔性微电极阵列，并植入到白兔脉络膜上腔，对视网膜进行间接电刺激，动物电生理实验结果表明能够在白兔的视觉皮层产生电刺激诱发电位。基于聚酰亚胺基底材料和MEMS技术加工的16 通道的柔性微电极阵列( 如图3 所示)，刺激电极为金属铂。
二外周神经接口 尽管表面肌电信号是目前人工假肢的主要控制手段，但是电极移位、皮肤的状态、外界的干扰等严重影响了该信号的信噪比，而且其控制自由度有限。特别是对于高位截肢患者而言，很难获取有效的肌电控制信号。而外周神经电信号具有更高的信噪比，同时局部的神经电信号的记录有望实现更多自由度的手指运动控制。另外，通过外周神经接口电极电刺激外周神经也可以实现截肢患者的感觉反馈。目前外周神经接口电极主要包括袖套式 ( Cuff、FINE )、神经束内 ( Intrafascicular )和外周神经纤维再生电极。1. 袖套式电极 袖套式电极也称为Cuff 电极，像袖套一样包裹在外周神经的神经外膜周围，可以直接记录神经电信号。Cuff 电极的基底材料通常为医用硅胶，电极为金属铂。但该信号容易受到肌电信号干扰，尽管通过三电极位点的差动记录方法可以减少肌电信号的干扰，但Cuff 电极用作长期神经电信号记录时，仍然面临很多的挑战。相比较于记录而言，Cuff 电极用于外周神经电刺激时，是比较稳定的神经接口，为了提高其电刺激的选择性。来自美国的Tan 等人将Cuff 电极由空心的圆柱体改为空心的长方体，称为FINE ( Flat Interface Neural Electrode ) 电极。该FINE 电极通过对外周神经施加一定的机械压力，从而使得外周神经束的内部神经纤维的信号能够被采集或者被刺激。该FINE 电极已经用于人体外周神经电刺激实验，并成功地实现了截肢患者的感觉反馈功能。2. 神经束内电极 对于神经束内( Intrafascicular ) 记录而言，记录电极穿过神经外膜，植入到外周神经内部，直接记录神经纤维产生的神经冲动，神经电信号最强。同时，神经外膜的电绝缘作用也大大地减弱肌电信号的干扰作用。因此，神经束内电极可以提供高信噪比的肌电假肢或假手控制电信号，由于其可以实现更局部的神经纤维发放的记录，空间选择性好，因此将会提供高自由度的假手运动控制。目前的神经束内电极主要包括LIFE ( Longitudinal Intrafascicular Electrode ) 与TIME ( Transverse Intrafascicualr Multichannel Electrode ) 两类。LIFE 电极的植入方向与神经束内的神经纤维平行，TIME 电极的植入是垂直于神经纤维走向的。电极材料主要为金属铂、Kevlar 合成纤维、聚酰亚胺等。尽管这些材料的电极生物相容性良好，但是其柔性与神经纤维相比远远不够，长期植入后将会对神经纤维造成很大的物理损伤。目前神经束内的神经电信号记录仍然主要处于动物实验研究上。3. 外周神经纤维再生电极 外周神经具有再生能力。通过微加工的微通道，可以辅助断面近端的外周神经再生，并与远端的外周神经纤维实现物理连接。如图4 所示，基于医用硅胶 ( PDMS ) 的中空圆柱形结构内部的多层微通道为近端外周神经纤维再生提供了快速通道。
三植入式神经接口存在的问题
1. 中枢神经接口 对于中枢神经接口技术而言，虽然可以通过EEG ( Electroencephalograph ) 或者ECoG ( Electrocorticography ) 进行脑部神经电信号的记录，但是由于EEG和EcoG反映的是大量神经元叠加后的作用结果。因此，这二者的分辨率较低，而刺入到脑皮层内部的刺入式电极具有更高的空间分辨率。然而，电极植入到脑内部后，会造成一定的神经组织损伤，引起炎症反应。在电极植入引起神经组织损伤的急性期时，小胶质 ( Microglia ) 细胞在电极表面周围增生，能够分泌许多炎性细胞因子，这极大地影响了神经电活动的记录。电极在中枢神经系统中长期植入后，电极表面在小胶质细胞外层又将包裹着致密的星形胶质细胞层。该细胞层增加了组织的阻抗，影响了电极的长期记录与刺激效果。2. 外周神经接口 为了提高电极对外周神经纤维作用的选择性 ( Selectivity )，即实现对局部的神经纤维电发放的记录或者刺激，人们提出利用多通道的Cuff 电极。但由于该电极要跨过外周神经束的神经外膜进而作用到神经纤维，因此难以实现对神经束内密集排布的传入感觉与传出运动神经纤维进行选择性电刺激或者记录。尽管FINE电极通过将外周神经束展宽，从而实现神经束内的神经纤维记录与刺激。但无论是Cuff 还是FINE 电极，由于都包裹在神经束外，因此用作记录电极时，受到肌电信号的干扰大，长期记录的可靠性差。对于神经束内电极而言，由于电极跟神经纤维的距离最近，因此其选择性高，但具有一定的侵入性。尤其是当采用铂铱合金丝以及硅等电极材料时，由于材料与外周神经纤维( 轴突) 的力学失配性很大，因此电极与神经纤维之间较大的相对运动导致神经纤维产生严重的机械损伤，难以实现生物体内的长期植入。
四新型神经调控技术
1. 经颅直流电刺激 经颅直流电刺激 ( transcranial Direct Current Stimulation，tDCS ) 通过非侵入方式，利用阳极与阴极刺激对脑皮质兴奋性的影响来达到神经调控的目的。阳极刺激时，靶向脑皮层活动增强；反之，阴极刺激时，抑制靶向脑皮层活动。该tDCS可用于临床治疗抑郁症、睡眠障碍以及成瘾性等疾病，同时也可用于加强认知行为，如记忆巩固、运动学习等。通常tDCS的刺激电流强度约为 260μA至 2mA，须连续刺激3min 以上才会产生后效应。通过调整刺激的强度与时间，可以控制其刺激后效应的持续时间。这一技术使用的单个刺激电极尺寸相对于作用的脑皮质区域较大，使其空间分辨率较低。尽管如此，由于tDCS具有非侵入的安全性、设备便携以及价格低廉等优点，因此其应用逐渐推广。目前除了针对各类精神性疾病的治疗外，tDCS正不断地被用于神经性疾病的术后康复当中，如脑卒中后的学习记忆、认知障碍、失用症等的康复。2. 经颅磁刺激 经颅磁刺激 ( Transcranial Magnetic Stimulation, TMS ) 中头外局部线圈产生交变磁场，磁力线可穿过头皮、颅骨在脑组织内产生反向感生电流，进而激活大的椎体神经元，引起脑部电生理及脑内代谢的变化，从而达到神经调控的目的。由于磁力线在脑部穿透性较强，理论上可进行无创“深部”刺激，这一优越性是电刺激无法企及的。但目前TMS主要在二维空间内聚焦，当改变线圈形状以及线圈通道数，可实现高聚焦、多点同步刺激等，加强了操作的灵活性。通常经颅磁刺激在空间上的聚焦区域面积可控制在25mm2左右。
这一手段在治疗抑郁症等精神性疾病以及在中风后的运动康复、认知康复中均有广泛应用。不仅如此，利用TMS 对大脑特定皮层区进行暂时性可逆损毁，可准确判断大脑特定皮层区的作用，这可让我们对于大脑的认知有更深入的了解。3. 聚焦超声调控 聚焦超声调控 ( Focused Ultrasound Neuromodulation, FUS ) 利用低强度聚焦超声穿透皮肤或颅骨，进而调控中枢或外周神经的活动。目前研究主要认为聚焦超声通过引起组织升温以及影响神经元细胞膜的离子通道活动来达到神经调控的目的。
近年来，超声在神经调控方面的应用迅速发展。 2014 年，Legon 等人通过经颅聚焦超声调控人脑躯体感觉皮层，可提高受试者的触觉分辨率。由于超声可在三维空间内聚焦，因而聚焦超声调控理论上而言可以达到较高的空间分辨率，Kim等通过大鼠动物实验，发现聚焦超声调控神经活动区域的精度可达毫米级，其聚焦区域的横截面尺寸在3.7mm左右，长度在5.6mm左右，同时调控运动神经的响应时间在171ms 左右。然而，聚焦超声的焦点区会随超声频率的增高而减小，但在颅骨处的衰减也会增大，因此在脑深部实现高空间分辨率的聚焦是一个尚待解决的问题。同时，在人脑是否能达到较高的空间分辨率还有待进一步的研究。
总体来讲，聚焦超声在调节人脑神经系统方面具有一定作用，其对机体组织的非侵入、无损坏性以及对作用靶区的较高空间分辨率使其未来在神经调控方面将会有更广阔的发展空间。
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