肉毒毒素治疗成人肢体痉挛状态中国指南（2015）一
概念痉挛状态上运动神经元损害之后的运动感觉控制障碍导致的，各种间歇或持续的非自主的肌肉活动，包括牵张反射亢进、协同运动、联合反应、屈肌反射增强和痉挛性肌张力障碍等上运动神经元综合征阳性征在内的异常肌肉活动。
局部肌肉注射肉毒毒素治疗痉挛状态的良好方法，疗效确切，不良反应轻微。有大量循证证据说明，这种方法主要作用是降低注射肌的张力，易化注射肌的牵伸和延长，并有助于增加拮抗肌肌力。
BoNT不能单独使用，只有配合物理/作业/矫形器等其他治疗，才能使上运动神经元综合征患者的功能发生更有意义的改善。
市场上有不同的BoNT产品，不同BoNT产品的生产工艺、配方、结构及分子大小都不同，且采用不同的生物鉴定方法，故不同的BoNT产品的剂量单位不可相互换算。不同的BoNT产品的疗效可能存在差异，不良事件的发生率可能不同。
痉挛状态及其临床治疗
上运动神经元综合征与痉挛状态由于下行皮质脊髓束持久性损害而造成的患者运动行为的改变，称为上运动神经元综合征(upper mo-tor neuron syndrome，UMNS)。痉挛状态是上运动神经元综合征的阳性运动行为改变之一，其特征为速度依赖性的牵张反射亢进。
在临床检查中，被动牵拉患者肢体时阻力增加，且随着牵拉速度的增快而增大。更为广义的痉挛状态，是指由上运动神经元损害之后的运动感觉控制障碍导致的，各种间歇或持续的非自主的肌肉活动。
目前采用WHO倡导的ICF模型来描述痉挛状态对患者的不利影响（见表1）。痉挛状态的治疗痉挛状态的治疗目标是促进康复、提高ADL能力、保持肌肉长度、维持肢体的正常位置、防止发生继发性软组织缩短以及减轻疼痛。主要治疗方法是牵拉肌肉，在两次理疗和手法治疗的间隔期打夹板/戴矫形器，可以长期保持肌肉的伸展状态。
用BoNT治疗痉挛状态要想取得成功，就必须具备两个关键的条件：
（1）肌肉过度活动必须相当明显；
（2）注射BoNT后必须进行恰当的牵拉治疗和/或打夹板，以达到最大的肌肉松弛。
患者因痉挛状态出现功能问题或护理问题时才需要治疗。因此，临床医生应首先考虑痉挛状态是不是确实有害，并考虑治疗对患者的功能产生的影响。
其次，需根据痉挛状态类型选择治疗方式。痉挛状态可分为局灶性、多灶性、区域性和全身性。治疗方式分外周性和中枢性，前者如局部使用BoNT、石炭酸水溶液等神经溶解剂或骨科矫形术，后者如口服抗痉挛状态药物、使用巴氯芬泵或进行神经外科的背根切断术。
外周策略是局灶性和多灶性痉挛状态的合理治疗方式。区域性痉挛状态的处理则可以结合区域性和中枢性方式。全身性痉挛状态则主要考虑中枢性治疗方式。
BoNT治疗是局灶性痉挛状态的首选治疗，BoNT治疗旨在减轻症状、改善功能及预防恶化，以实现更好 的康复目标，BoNT的使用要与恰当的物理治疗及其他抗痉挛的合理措施同时进行。
肉毒毒素及其临床应用
肉毒毒素基本知识BoNT是肉毒梭状芽孢杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素。根据毒素抗原不同，分为A、B、C、D、E、F、G 等7个抗原型，其中A型毒力最强。
作用机制BoNT通过防止神经末梢突触前膜内乙酰胆碱的释放而阻滞神经肌肉接头处神经冲动传递。最近的研究显示：A型BoNT 尚可作用于感觉神经元，通过类似的机制减少谷氨酸和某些神经肽类神经递质如降钙素基因相关肽和P物质的释放，从而阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的传导。
BoNT 的作用通常是可逆的，其在神经末梢内逐渐降解、失活。乙酰胆碱先释放缺失导致新轴突发芽再生。随后，这些发芽再生的轴突可形成新的神经肌肉接头，开始释放乙酰胆碱。
作用持续时间BoNT在注射后12小时内由神经肌接头摄取，激活状态下的神经肌肉接头比静息状态下的神经肌肉接头更易于吸收BoNT。经过4－7天或更长时间逐渐产生临床作用。
BoNT对突触传递影响所持续的时间大约是12－16周，有时更长。在停用BoNT后，无力的肌肉可逐渐恢复其活性。这种可逆性既是优点也是缺点：当注射BoNT 后发生不良反应时有益，但在需要反复注射以延长作用时间的情况下是不利的。
继发无反应性如频繁、大剂量注射BoNT，可导致患者体内产生抗体而对 BoNT产生继发性无反应。因此一般建议重复注射间隔的时间不要少于3 个月。
剂量BoNT的剂量用单位(U)表示，生物制品本身的不均一性及测试方法不尽相同，因此各产品的剂量相互之间不能换算。说明剂量时一定要注明具体产品。对于保妥适，成年人一次注射的安全剂量是600U，每个注射位点建议不超过50U。
适应症和禁忌症BoNT有广泛的适应证，但本共识所涉及的仅为UMNS 造成的肌肉过度活动，这种过度活动是动态性的，仅存在静态挛缩并不是BoNT的适应证。
BoNT的禁忌证包括已知对BoNT及配方中任一成份过敏者，重症肌无力或Lambert-Eaton综合征患者，及拟注射部位感染者。孕妇使用时应权衡利弊。不推荐哺乳期妇女使用。
不良反应和安全性信息严重不良事件罕见，但可发生轻度、一过性的不良反应。不良反应与BoNT 弥散到邻近和远端组织相关，不同产品的弥散度不同，因此不同产品的安全性不同。
不良反应一般最常发生于注射后2－4周，且都有自限性。相同剂量、相同注射方式可产生不同的结果，即使在几次似乎完全相同并且有效的注射后，也可能发生不良反应。报告的不良反应有：
（1）局部肌肉无力
（2）吞咽困难
（3）呼吸衰竭
（4）自主神经功能障碍
（5）“流感样”症状：最长达1周。可发生于注射后第一个月内的某些时间点，但都为一过性，属于轻度不良反应。
（6）皮疹及过敏反应
（7）臂丛神经炎
（8）味觉改变
药物相互作用氨基糖苷类抗生素或阿奇霉素，或其他影响神经肌肉传导的药物（如筒箭毒碱型肌松剂），可加强本药的作用，使用本药期间应禁用上述药物。
肉毒毒素痉挛状态中的使用
总体原则BoNT只能作为多学科综合治疗痉挛状态的组成部分，使用BoNT 时必须结合应用其他康复计划； BoNT应该用于解除局部痉挛状态所致的具体功能限制（即与具体的功能问题有关的肌肉过度活动，只累及数块肌肉）。
用BoNT治疗不能恢复已丧失的功能，除非该功能的丧失是因为拮抗肌过度活动造成的。
急性期痉挛状态的BoNT应用：BoNT可以对某些急性神经系统疾病(如卒中)的患者产生长期益处。
如果在康复早期使用得当，就可预防因痉挛状态和肢体制动的综合作用所致的软组织短缩。这可能有助于 防止功能失用，并有助于神经系统功能的恢复。
BoNT长期应用：对于重度且长期的痉挛状态患者，治疗重点更多要放在控制症状或改善被动活动上。在注射间期要认真进行物理治疗/作业治疗，这样有助于减少BoNT 治疗的次数，降低继发性无效的概率。
转自：康复汇
本文摘自《中国康复医学杂志》2015年第30卷第1期81-110页
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