不可不知的重症肌无力临床诊治要点
转自：丁香园重症肌无力（MG）是神经内科常见的神经肌肉接头障碍性疾病之一，近期 The Lancet Neurology 杂志发表了由挪威学者 Gilhus 教授等撰写的一篇综述，详细阐述了 MG 的临床表现，分型以及治疗，并展望了未来的研究发展方向，对临床医生具有重要的实践指导意义。神经肌肉接头疾病神经肌肉接头功能障碍导致的疾病通常特征为部分骨骼肌无力，但不是所有肌群。获得性抗体介导的神经肌肉接头疾病包括自身免疫性和新生儿重症肌无力、Lambert–Eaton 肌无力综合征（LEMS）以及神经性肌强直。重症肌无力是由于出现针对突触后肌肉终板成分的病理性抗体所致（图 1），其特征为波动性肌肉无力。图 1. 神经肌肉接头示意图。（A）AchR 和 MUSK 在神经肌肉接头处表达；（B）为营养信号传导；（C）为激活信号传导。针对乙酰胆碱受体（AchR）、肌肉特异性激酶（MUSK）以及脂蛋白相关蛋白 4（LRP4）的抗体是最敏感和特异的诊断性标志物，并且可用于指导患者的分型。在现代免疫抑制剂、症状性和支持性治疗下，患者的预后一般较好。大部分轻中度患者均可获得完全缓解或者显著改善。重症肌无力中的抗体AchR 抗体是重症肌无力最高度特异性抗体，在已治疗的患者中，抗体浓度的改变可能预示疾病严重程度，并指导治疗决策。放射免疫沉淀法是标准的检测方法，可以定量检测 AchR 抗体的含量。MUSK 抗体的标准检测方法是放射免疫沉淀法或 ELISA 法。在实验性动物模型中，MUSK 抗体是具有直接致病性的，但尚未明确重复检测抗体的价值。LRP4 抗体与膜蛋白结合，可抑制聚集蛋白 -LRP4 之间的相互作用，从而抑制细胞膜 AChR 的聚集。LRP4-MUSK 之间相互作用受到干扰也可能是相关的发病机制之一。少部分 AChR,，MUSK 或 LRP4 抗体阳性的患者中可能检测到聚集蛋白抗体。聚集蛋白对于 AChR 功能十分重要，但这些抗体是否会导致肌肉无力尚不清楚。在一些 AchR 相关的 MG 患者中可检测到肌联蛋白和兰尼碱受体抗体。这些抗体可能并不介导肌肉无力的产生，但可能是疾病的标志物之一，在胸腺瘤相关的 MG 患者中更常见。这些抗体也被作为需要长期免疫抑制剂治疗，对胸腺切除术治疗无效的严重 MG 患者的标志物。可采用 ELISA 法检测肌联蛋白抗体，但无法检测兰尼碱受体抗体。流行病学自身免疫性 MG 全球患病率为 40-180/ 百万人，年发病率为 4-12/ 百万人。AChR 相关的 MG 有两个发病年龄高峰，一个在 30 岁左右，一个是超过 50 岁。总体来说，MG 的发病率和患病率没有地域的差异性，但也不是所有疾病亚型都如此。少年型 MG 在东亚地区发病率较高；儿童型（<15 岁）MG 在亚洲人群中发生率最高。MUSK 相关的 MG 在南欧更常见。临床表现肌无力是 MG 最主要的临床特征。结合肌无力发生的部位、随时间出现波动性以及运动诱导的肌无力这三点可强烈提示 MG 的诊断。在年轻的眼肌型和球部症状的患者中，需把脑干卒中作为鉴别诊断之一。肌无力可发生在眼外肌、球部肌肉、肢体以及躯干肌肉（图 2）。眼外肌无力通常是非对称性的（图 3）；而肢体无力通常为对称性的，且近端为著（图 2）。图 2. 不同亚型 MG 患者肌无力的分布以及相对发生率图 3. 两例 AchR 相关的 MG 患者。（A）显示患者左眼出现眼肌麻痹和复视（B）治疗前出现右眼眼肌麻痹和复视，（C）为免疫抑制剂治疗 1 年后。合并症早发型和眼肌型 MG 患者其他自身免疫性疾病的发生率增加，尤其是甲状腺炎。胸腺瘤相关 MG 患者发生造血系统自身免疫性疾病风险增加。MG 也会增加呼吸道感染、骨质疏松、超重等疾病的发生率。一些研究观察了 MG 及其亚型与癌症风险之间的相关性，但目前尚没有统一的结论。许多研究报道了胸腺瘤相关和晚发型 MG 中严重心肌炎和心脏传导异常的发生。因此，推荐对严重 MG 患者进行心脏功能的监测。重症肌无力亚型1. AChR 抗体阳性的早发型 MG：早发型 MG 是指在 50 岁之前出现症状的患者，采用标准诊断学测试可检测到 AchR 抗体；并排除影像学或手术发现胸腺瘤的患者。通常伴有胸腺滤泡增生，对胸腺切除术治疗效果良好。男女患者比例为 1：3。早发型 MG 与 HLA-DR3， HLA-B8 以及其他自身免疫性风险基因相关（表 1），这些患者的家属中自身免疫性疾病发生风险增高。表 1. MG 抗体和亚型特征2. AChR 抗体阳性的晚发型 MG：晚发型 MG 定义为首发症状在 50 岁之后出现的患者，伴有血清. AChR 抗体，影像学或手术未发现胸腺瘤，胸腺增生也极少见；这些患者通常对胸腺切除术疗效不佳。男性略多于女性。与 HLADR2、HLA-B7 及 HLA-DRB1*15:01 等有较弱的相关性。3. 胸腺瘤相关的 MG：该种亚型是一种副肿瘤性疾病。在所有 MG 患者中胸腺瘤的发生率约为 10-15%，而几乎所有这些患者均伴有 AChR 抗体阳性。约有 30% 的胸腺瘤患者最终会出现 MG。4. MUSK 相关的 MG：MUSK 是一种位于突触后肌膜表面的蛋白，对于维持 AChR 正常功能十分重要。MG 患者中 MUSK 抗体阳性的发生率为 1%-4%。这种亚型通常见于成人，很少出现在老年人或儿童中；不伴有胸腺的病理改变，对胸腺切除术疗效不佳。IgG4 抗体在发病中发挥重要作用，与 HLA-DQ5 有一定的相关性。临床主要以颅神经和球部肌肉受累为主，1/3 患者表现为上睑下垂和复视，肢体无力不常见，眼肌通常不受累。5. LRP4 相关的 MG：在 AChR 和 MUSK 抗体阴性的患者中，LRP4 抗体检出率约为 2-27%，主要以女性为主。大部分患者表现为眼肌或全身轻度的 MG，20% 的患者在 2 年内只有眼肌的症状，呼吸肌受累极罕见。2/3 的患者胸腺萎缩或正常。6. 抗体阴性的全身型 MG：不伴有 AChR， MUSK 或 LRP4 抗体，发病机制具有异质性的一组患者。部分患者出现低亲和性的抗体，但常规方法检测不到；其发生率约为 20-50%。有些患者可能出现抗原未知的致病性抗体。对于没有任何特异性抗体的患者，诊断较为困难。7. 眼肌型 MG：肌无力症状仅局限于眼外肌。单纯眼肌型患者发展为全身型的风险很高。约有一半的患者可检测到 AChR 抗体；MUSK 抗体很少见。胸腺病理改变胸腺瘤与 MG 相关，大部分早发型和一部分晚发型、眼肌型和抗体阴性的患者中可出现胸腺增生。对所有 MG 患者均应进行纵隔 CT 或 MRI 检查。实验和临床证据均强烈提示早发型和胸腺瘤相关 MG 是在胸腺内开始发生的。AchR 的表达可在胸腺上皮细胞内激活；特异性针对 AchR 的自身反应性 T 细胞可逃避正常的胸腺内免疫监视，进入外周并刺激 B 细胞产生抗体。神经生理学检查典型的 MG 患者通常不需要进行神经生理学检查；对于未检测到自身抗体的患者来说该检查对于校正诊断十分重要。重复神经刺激和单纤维肌电图是非常有用的检查；单纤维肌电图是最敏感的，而重复刺激显示递减是最特异性的。重症肌无力的治疗1. 症状性药物治疗：增加神经肌肉终板乙酰胆碱含量的药物可改善所有 MG 患者的肌无力症状，吡斯的明是首选药物。其他乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明和安贝氯铵也可选用。对这些药物治疗疗效较好也可作为抗体阴性患者的诊断性线索之一。对于 MUSK 相关的 MG，乙酰胆碱酯酶抑制剂可能不太有效，并可能诱导不良反应。格隆溴铵、硫酸阿托品和洛派丁胺可用于治疗毒蕈碱型不良反应。2. 免疫抑制剂治疗：单独使用症状性治疗未完全缓解的 MG 患者可加用免疫抑制剂治疗（图 4）。疗效和不良反应呈剂量依赖性。为最大化疗效和最小化不良反应，通常采用联合治疗策略。强的松和强的松龙对所有 MG 亚型患者均有效，2-6 周后可起效。起始剂量通常为 0·75–1·0 mg/kg/ 天，并逐渐加量，推荐隔天给药的方式，可减少不良反应。在达到最佳改善后，可逐渐减量，并维持最小剂量。对眼肌型 MG 患者，还可减少发展为全身型的风险。图 4. MG 的治疗流程咪唑硫嘌呤对所有 MG 亚型患者治疗均有效，有效剂量为 2-3 mg/kg，与强的松龙联合使用。对于全身型 MG 患者这一联合治疗方法为一线治疗选择；通常在 6-15 个月后才可见疗效。可能发生白细胞减少和肝毒性等不良反应，需要对患者进行常规随访。对轻中度 MG 患者如初始免疫抑制剂治疗失败后，可采用霉酚酸酯治疗，但不作为一线治疗。利妥昔单抗是 MG 可能有效的治疗药物。可用于中重度 MG，对一线免疫抑制剂治疗无效的患者中。开放性研究显示 MUSK 相关的 MG 患者可能有较好的疗效。前瞻性对照研究显示环孢素和甲氨喋呤可作为二线治疗药物，应对患者进行不良反应的监测，尤其是肾毒性和高血压。他克莫司与环孢素类似，但其用于 MG 的疗效尚未得到研究证实。3. 胸腺切除术：对于早发型 MG 患者，推荐发病后早期就进行胸腺切除术治疗，需要去除所有的胸腺组织。对于少年型 MG 患者胸腺切除术也是安全的。晚发型 MG 患者采用胸腺切除术治疗上存在争议。对于伴有胸腺萎缩或是 ≥ 60-65 岁发病的晚发型患者，不推荐胸腺切除术；但有些指南推荐对较年轻（<60-65 岁）且胸腺增大的晚发型患者使用胸腺切除术。对 MUSK、LRP4 或眼肌型 MG 患者不推荐采用胸腺切除术。4. 支持性治疗：体育锻炼以及低中等强度的训练可为 MG 患者提供短期和长期获益。体重的控制十分重要，尤其是对于呼吸肌受累的患者。如合并感染，应给予早期积极的治疗。应避免给予对神经肌肉传导产生不良影响的药物。不应给予 D- 青霉胺和泰利霉素；氟喹诺酮类、氨基糖甙类、大环内酯类和神经肌肉阻断剂会加重病情。严重 MG 患者应避免给予镇静剂。
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