脑血管病神经保护治疗的现状与方向
CSA&TISC 2015：王拥军--脑血管病神经保护治疗的现状与方向 作者：佚名 来源：医脉通 发布时间：2015-7-72015年6月27日，在中国卒中学会第一届学术大会暨天坛国际脑血管病会议的中枢神经损伤与修复论坛上，国家神经系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授从临床角度介绍了脑血管神经保护的目前现状和未来有可能做的一些事情。
今年年初，世界卒中组织出台了一个非常重要的文件，即建议在未来全球卒中服务人员要有统一的纲领计划，按照新的纲领计划把未来的脑血管病分为三个级别，也就是说我们把全球的整个医疗机构分为三个基本体系，按照要求采集关键绩效评价的系统指标，关键绩效评测的医疗质量指标和健康检测数据。在治疗方面，建议在全球所有的医院发现病人之后采用院前FAST原则评价是否是卒中，再看看有没有现场CT扫描的条件，如果没有的话再转到医疗机构，有的话则在医院进行评价，之后进行积极治疗。积极治疗主要有几类，做神经影像，诊断性神经检查，急性溶栓，血管性治疗，神经外科治疗和心脏检查。在急性期住院期间，包括康复治疗和讨论其他相关的治疗，之后启动预防卒中复发治疗，康复相关的评价和治疗。
这个整体的框架到底有什么样的地位，起什么样的作用？我们看一下急性卒中治疗的两个目的，第一个是针对卒中治疗，第二个是针对并发症的治疗。针对卒中本身的治疗，目标是确保精准和快速的诊断，针对病因和发病机制的治疗；同样我们采用神经保护和溶栓治疗来减少梗死体积。第二个是预防并发症，把病人放到卒中单元进行全面的管理，来避免并发症的发生，预防卒中复发进行健康的长期康复，这是治疗的两个重要目的。
神经保护治疗现状
在急性治疗里面，神经保护是目前谈的很多但是用的不太多的一类治疗。神经保护主要的用途是抑制早期的缺血。在早期的时候如何恢复血流，之后恢复供氧，包括能量的衰竭、聚集化的过程，以及在延迟之后的炎症反应和凋亡过程，我们抑制这个过程之后可以把神经细胞挽救回来，这是一些理论，在这个理论框架下我们有很多这种针对神经元的一些治疗措施。在治疗之后，我们针对神经损伤机制做了很多工作，我们的技术老师有发明的新词叫神经血管单元保护。神经血管单元维持着神经元的正常生理功能以及受损神经元的修复。在神经保护的研发过程中，到底哪些保护的东西可以起到作用呢？从理论上讲，如果无神经保护，则神经的永久缺血性损害可能会很大，如果有神经保护，则缺血损害可能会减轻。
1.他汀治疗
目前全球已经开发上市的神经保护有很多，神经保护生物开发的保护已经超过50种，已经做过的临床实验超过了112个，包括NMDA受体拮抗剂，AMPA受体拮抗剂，以及自由基清除剂，钙拮抗剂，还有一些GABA的拮抗剂，抗炎症的药还有其他的一些药物。这些药物在动物身上都是有效的，临床效果目前看来是有限的。因此基于这种现状，各国的指南都没有把神经保护做一些重要的推荐。美国AHA/ASA2013版指南中跨时代的推荐神经保护治疗，但它推荐的保护治疗不是我们常用的神经保护，而推荐的是他汀。指南推荐，如果病人在服用他汀的过程中发现脑血管病建议继续服用他汀，原因是他汀有神经保护作用、有抗炎作用。这个数据是来自于加州一个医疗保险公司的一个数据，发现早期使用他汀的人在三个月的残疾程度是降低的，所以他汀有治疗作用，这个推荐是IIa级推荐。此外，还有两个推荐意见，详见下表。
表 AHA/ASA指南（2013）http://news.medlive.cn/uploadfile/20150706/14361719944060.png
2.经颅激光治疗
近红外激光治疗曾经被列为最近几年神经保护的一个非常有前途的治疗方法，采用808nm的波长，这个波长的激光可以经皮肤，骨骼，硬脑膜直达大脑皮层。这个波长可以被线粒体中的细胞色素C氧化酶吸收，产生光生物调节作用。卒中患者的细胞色素C氧化酶活性增加，引起ATP合成增加，从而改善能量代谢及细胞信号传导。经颅激光治疗（TLT）的临床证据目前已经发表了三个，从第一个临床实验叫NEST-1（2007/6），这是最早的探索性试验，其结果为患者治疗90天后mRS的显著改善提供了早期证据。2009年2月发表NEST-2，主要终点缺乏显著差异，但其后分析提示中度-中重度卒中患者可以从治疗中获得具有临床意义的获益。三期临床在2010年正式启动，2014年NEST-3结果发表，当时研究共630例病人，一半病人使用激光一半病人不使用，结果两组没有任何差别。而且似乎看到使用激光这组0-1分的病人还少一些，当然这个统计学是没有意义的，但是至少提示没有重现当时NEST-1和NEST-2试验的结果，三期临床试验失败。在它的亚组分析中，大家似乎想努力的找到某一个亚组可能是有效的，但结果发现任何亚组都没有发现有效的趋势。
2014年研究者对所有RCT做了荟萃分析，发现在荟萃分析之后，其疗效可以增加40%，但统计学没有意义，所以总的结局是无效的。所以这个公司现在已经放弃了研发，但不是全世界全都放弃了，实际上另外一个实验还在做，这个实验叫StELLAR（tPA+经颅低能量激光发射治疗急性卒中恢复期患者的安全性）。StELLAR试验是另外一家公司生产的近红外激光的治疗设备，这个治疗跟前一个不一样，前一个是不管病人用没有tPA都给打激光，这个设计者非常聪明，他对每个病人用完了溶栓之后再打，溶酸+激光治疗有可能会增加疗效。这个研究现在还在进行中，目前还没有更有效的数据，我们希望StELLAR试验是个阳性结果，如果是阳性结果的话，这个研究有可能在指南中会有些推荐，但不知道结果会是什么样。
3.尿酸与氧化应激
这个时间段第二个颇有争议的是去年发表的尿酸相关的研究。大家知道尿酸是体内目前说不清楚的一个东西，之所以说不清楚是因为它有双重性，一种是促氧化，一种是抗氧化。尿酸增加的时候，大多会发生痛风，慢性尿酸增加不仅发生痛风，还发生动脉粥样硬化，对血管有损害，但是大量给予尿酸的话自由基产生会下降，会有抗氧化作用。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。
利用上述机制，欧洲人设计了一个研究，这个研究叫URICO-ICTUS（尿酸用于脑卒中的疗效和安全性研究），旨在探讨卒中患者首发症状发生后的4.5h内，在标准溶栓治疗基础上加用尿酸，是否可降低卒中后残疾风险。这个研究在2014年美国ISC大会上第一次公布，之后在Lancet杂志上权威发表。共421例在卒中后4.5h内使用rtPA治疗的患者随机接受尿酸组（1g尿酸溶解在含0.1%碳酸锂和5%甘露醇的500ml溶液中，点滴90分钟以上）或安慰剂组（不含尿酸，其他相同）。主要结局是90天获得良好结局的比例，结果显示，尿酸组的主要结局优于安慰剂组，但尚未达到统计学差异。对mRS进行转换分析时，结果显示尿酸组不良结局显著减少（P=0.045），这是个有效的趋势，但是不是增加样本量这个效果仍持续存在可能需要下一个试验去证实，所以尿酸也是神经保护里面现在说不清楚的一个谜团。
4.PSD-95抑制剂
在神经保护里面还有一个比较热门的话题是PSD-95抑制剂，PSD-95抑制剂是加拿大UBC大学发明的一类新的治疗方式，选择性抑制NMDA突出后密度蛋白95。在上个世纪80年代，曾经已经用过非常强的NMDA受体拮抗剂就是MK801，当然现在也是作为神经保护的金标准药物，但它是拮抗谷氨酸受体的，体内谷氨酸是正常兴奋性氨基酸，当被拮抗之后会出现精神异常，所以MK801因为安全问题不能在临床进行推广。之后很多大夫想寻找能不能选择性抑制那些只对神经损害有保护而不产生精神异常的东西，在突触后膜里面NMDA受体有亚单位，某些亚单位跟精神异常没有关系，就选择性找到这个亚单位的抑制剂，UBC大学优先发明了PSD-95抑制剂，这个抑制剂可以选择性抑制NMDA受体突触后膜上的密度蛋白，这个蛋白抑制之后就不再发挥作用，所以有神经保护作用。这个药物现在正在做三期临床被称为NA-1，这是一个非常好的给药方式，既不是静脉又不是口服而是鼻黏膜给药，喷一次被吸收之后，可以直接起到神经保护作用。NA-1的前期试验是在猴身上做的，之后在全球启动了一个设计非常巧妙的一个试验，叫ENACT。在ENACT二期临床试验中，一半病人给予NA-1，一半病人不给，结局非常明显，给予NA-1之后，梗死大大收到抑制，梗死数量也大大减少，这个减少给予我们三期临床非常充分的信息。所以，这个公司之后启动了三期临床试验。
在缺血性卒中损伤机制中免疫机制也是最近几年说的越来越多的，免疫机制产生之后，出现很多免疫抑制剂来治疗缺血卒中作为神经保护。
5.院前神经保护
未来神经保护有可能的进展是神经保护用的越早越好。德国人发明了一个移动卒中单元（STEMO），它的做法是把在医院抢救的所有设备装在救护车上，这个设备里面最需要的是一台CT，所以把CT机装和所有的化验仪器装在救护车上，病人在救护车上做完CT之后直接给神经保护，所以院前神经保护是新近的另外一个趋势。院前神经保护真的有效吗？NEJM杂志发表了美国院前急救治疗的神经保护研究（FAST-MAG），FAST-MAG是现场给予卒中病人静脉溶栓，这个试验在今年发表之后非常可惜是个阴性试验。
面临的问题及未来方向
在脑血管病里面，我们未来真正面临的科学问题是什么，这些问题哪个跟神经保护相关呢？目前解释不清楚的科学问题是五个，第一、卒中的危险因素为什么会引起脑血管病，现在科学上还解释不清楚。第二、在发生缺血之后，那些组织为什么或如何死亡，实际上我做了那么多，还没有一个理论完全能够说的很清晰。第三、这些反复缺血的病人为什么会发生痴呆。第四、卒中之后脑组织如何自我修复。第五、最后能不能用理论探索新的治疗手段，还在努力之中。现在有希望的是四个，第一个是神经血管单元保护的理论，第二个是卒中的自我修复，未来也有可能是一个途径，第三个是低温治疗，还有一个神经修复的治疗，有可能对未来会带来一点希望。
对于神经修复治疗，神经的自我恢复可能跟神经保护不一样，是通过一种促进神经生长的一类东西发挥作用，在动物身上神经修复治疗肯定是有效的。最近的基础研究里面比较多是神经刺激治疗，神经刺激治疗现在除了我们中国大夫最喜欢DBS之外，现在超声刺激、光的刺激、电的刺激也做过很多。今年中国国家基金资助了一个项目，做超声刺激，用聚焦的高频率超声做深层次刺激，来刺激这些增长，这个未来有可能也是我们促进神经恢复的一个方面。
另外一个不能放弃的是各种神经营养因子，这个未来在急性神经保护可能不一定起作用，但它对神经恢复有可能会有有效的作用。在临床评价和动物身上评价比较多的除NT-3、NT-4、NGF、BDNF之外，还有细胞治疗。细胞治疗也是今年国家科技重大专项单独资助的项目，通过反复缺血产生化学的预处理，最后使得我们神经元的再生能够更快一些，因为在冠脉有做的非常好的神经治疗，在院前做缺血预处理可使冠心病的生存提高。脑血管病现在缺少一个大规模RCT来探讨院前在急救过程中做预处理是不是真的对急性期治疗有效，这可能需要我们进行下一步的一些临床试验。
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