“都是糖尿病，为啥我这么痛？”——神经科大夫会诊小技能 丨临床必备
本帖最后由 JenniferZhan 于 2020-1-21 23:04 编辑作者：Tsai
转载自：医脉通神经科（微信公众号）
糖尿病目前发病率最高的慢性病之一，且血糖控制欠佳者不在少数，积年累月之后心脏、肾脏、血管、眼底等各脏器的并发症也接踵而至。在神经科，与糖尿病相关的最主要就诊主诉便是“手脚麻木”，即“糖尿病性神经病变”。值得注意的是，除“手脚麻木”外，部分糖尿病患者的主诉为“手脚疼痛”。那么，这种“麻木”与“疼痛”是“一元论”呢，还是“两元论”？两者之间存在什么区别与联系？
糖尿病性痛性神经病变 糖尿病性神经病是糖尿病（DM）最常见的慢性并发症之一，而远端对称性多神经病（DPN）是糖尿病性神经病中最常见的一种，受累率约为50%。DPN的定义具有多样性，多伦多专家组（TEG）将其定义为“由慢性高血糖和心血管风险导致的代谢和微血管改变引起的对称性、长度依赖性感觉运动性多神经病”；美国糖尿病协会声明（ADAPS）将其定义为“排除其他病因后，糖尿病患者出现的周围神经功能损伤的症状和/或体征”。DPN是糖尿病足的主要危险因素及病因，也是非创伤性截肢的主要原因。多数DPN患者可能完全无症状，但约15-25%的DM患者合并神经性疼痛，即痛性DPN（PDPN）。
PDPN常为DM的慢性并发症，而DM患者可出现急性疼痛，包括治疗相关的糖尿病性神经病变（TIND）（提到“医源性”周围神经病，你能想到哪些病因？）、糖尿病性神经病性恶病质（与严重体重减轻和抑郁相关，最常见于口服降糖药的中老年男性2型糖尿病患者）及糖尿病性厌食症（与减肥相关），三者常表现为严重的神经性疼痛、自主神经功能障碍，常为可逆性。
本文主要介绍DM的慢性疼痛并发症——PDPN，并讨论其危险因素、病因机制、临床特征方面的差异。
危险因素 DM患者那么多，为什么单单就有患者出现了DPN？为什么部分DPN患者还不幸演变成了PDPN？首先让我们来分析一下这其中的危险因素。1. 宏观危险因素因素 高血压、高甘油三酯血症、肥胖和吸烟等已被证明是DPN的危险因素。而PDPN的危险因素可能包括高龄、HbA1c升高、DM持续时间、肥胖、大量酒精摄入、DM类型、大血管或小血管疾病、种族等；此外，肾病、维生素D水平下降和女性可能也是危险因素之一。2. 微观因素 随着基金检测技术的进步，目前发现Chr8p21.3，Chr1p35.1和Chr8p21.3多态性可能与神经性疼痛有关。此外，电压门控钠通道可能也与神经性疼痛有关——Nav1.7钠通道被认为是疼痛信号，其编码基因SCN9A的“功能获得性”突变可导致罕见的疼痛障碍，可能与特发性SF病变与PDPN有关，该类疾病患者的特点包括DM病程短但烧灼感更严重，且可能对相关特异性治疗有效。
临床表现1. 疼痛性质与持续时间 PDPN的疼痛表现为灼痛、尖锐样、酸痛、电击样和触发痛，可伴麻木、刺痛和针刺样感。大部分患者在疾病过程中疼痛症状可得以缓解，符合神经纤维病变的规律（阳性感觉症状如疼痛和感觉异常是纤维神经病理性损伤、变性或再生障碍的结果，随着感觉纤维的丢失，出现阴性症状即感觉缺失），但仍有部分患者疼痛无变化或加剧。2. 疼痛程度 目前关于PDPN神经性损伤程度与疼痛程度的关系存在争议，多数证据表明DPN程度增加可能会增加出现疼痛性神经病性症状的风险。而PDPN疼痛的程度被认为与DPN的类型有关，最常见的是大纤维神经和小纤维神经（SF）的混合病变。SF是一种直径较小的感觉纤维，与周围神经感觉异常有关。纯SF病变可见于DM，临床表现为病变区域疼痛、针刺或热痛觉减退或触诱发痛等感觉异常，而无大纤维损伤引起的轻触觉、振动觉、本体感觉或运动觉减退。3. 合并症 相比无痛性DPN（NPDPN），PDPN患者更易出现抑郁、焦虑、失眠、生活质量下降和生活能力下降。4. 查体 PDPN和NPDPN患者查体表现相似，多数PDPN患者查体可见感觉减退，但部分患者可合并感觉异常或感觉过敏等。5. 自主神经症状 PDPN与自主神经之间可能存在联系。在病因方面包括SF也与自主神经功能有关、自主神经功能障碍（主要是交感神经）也可引起疼痛。目前小型研究表明，PDPN可能与夜间血压不降（非杓型高血压）有关，且Valsalva比值与疼痛程度呈负相关。
诊断方法
神经传导功能研究（NCS）等主要用于大纤维功能检测，对纯小纤维神经病变（SFN）意义欠佳。定量感觉测试（QST）和表皮内神经纤维密度（IENFD）定量的皮肤活检、角膜共聚焦显微镜（CCM）和激光多普勒成像耀斑（LDI Flare）等诊断技术的进展，使SFN诊断成为可能，并可进一步探究SFN与PDPN的关系。
病因机制 与NPDPN相比，PDPN在中枢神经系统脊髓、躯体运动、边缘系统、丘脑等部位的作用机制有显著差异，随着功能磁共振（fMRI）研究的进展，外侧丘脑、背侧后岛和躯体感觉皮层以及前岛和扣带回皮层等与情绪性疼痛相关的大脑区域已被证明与疼痛有关，也可被用于检测治疗反应，但目前对于中枢与DPN疼痛之间的具体关系仍无明确定论。目前关于神经病理性疼痛机制的研究较多，多数为临床前研究提出，在人体验证的较少（表1）。
表1多发性周围神经病及PDPN神经病理性疼痛的机制注：BDNF，脑源性神经营养因子；CCL2，趋化因子（CC基序）配体2；CGRP，降钙素基因相关肽；CNS，中枢神经系统；DM，糖尿病；DRGD，背根神经节；GABA，γ-氨基丁酸；Nav，电压门控钠通道；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸；TNFα，肿瘤坏死因子-α；TRPV1，瞬态受体香草素1
小结 本文主要归纳了PDPN的相关危险因素、临床表现、机制等，回答了DPN患者进展为PDPN的可能原因及其相关特殊临床表现（表2）。PDPN的发病机制较为复杂，涉及血管、递质、神经等多方面因素，在治疗方面也需根据相关可能机制针对性处理。未来仍需要进一步的影像、生理病理学检查技术等进一步明确其机制及治疗方向。
表2NPDPN与PDPN的区别
注：CRP，C反应蛋白；DPN，糖尿病性远端对称性多发性神经病；NAA，N-乙酰天冬氨酸；GABA，γ-氨基丁酸；IL-6，白介素-6；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。
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